基于静息态功能磁共振成像的慢性意识障碍脑功能网络研究进展

姜小梅 王萍芝

摘要  综述基于静息态功能磁共振成像的慢性意识障碍脑功能网络连接变化，旨在为临床诊断和预后评估提供参考价值。慢性意识障碍是由各类脑损伤导致意识丧失超过28 d的病理状态，其诊断、预后预测对临床决策有重要意义。基于静息态功能磁共振成像的脑功能网络连接分析有助于更准确地判断病人意识水平和预后结局。

关键词  慢性意识障碍；脑功能网络；静息态功能；磁共振成像；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.010

意识障碍（disorders of consciousness，DOC）是指严重脑损伤导致病人感知自我和周围环境能力的丧失状态，根据病人意识水平可分为植物状态（vegetative state，VS）/无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、最小意识状态（minimally conscious state，MCS）及脱离微意识状态 （exitminimally conscious state，eMCS）［1］。意识障碍常见的病因包括心脏骤停、创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）、脑卒中等。其中，各种严重脑损伤导致意识丧失超过28 d的意识障碍称为慢性意识障碍（prolonged disorders of consciousness，pDoC）［2］。随着医疗技术的进步，危重病人的死亡率极大降低，导致pDoC病人的患病率增加。由于pDoC病人长期卧床，完全依赖他人照料，给家庭、社会带来了严重的经济及医疗负担。因此，准确的诊断及预后预测在治疗、资源分配和临终决定方面具有重要意义。目前临床上主要通过病人的临床行为来判断意识障碍的程度，但受到病人运动和语言功能影响，误诊率可达40%［3］。基于无创和高空间分辨率等优势，越来越多的研究在探索静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）对意识障碍的评估价值。本研究总结基于rs-fMRI的pDoC

基金项目  山西省科技厅自然科学研究面上项目（No.202103021224344）

通讯作者  王萍芝，E-mail：wpzcxl@163.com

引用信息  姜小梅，王萍芝.基于静息态功能磁共振成像的慢性意识障碍脑功能网络研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：1981-1984.

病人脑功能网络的变化情况，旨在为临床诊断和预后评估提供有价值的参考。

1  rs-fMRI及脑功能网络研究概述

在过去的几十年中，神经成像作为基础和临床研究中的一种实用的研究方法，已被广泛用于确定大脑功能网络在不同意识水平中的相互作用。其中，rs-fMRI是一种非侵入性的，利用血流动力学改变来测量大脑活动时产生血氧水平依赖信号的技术。rs-fMRI能够间接反映神经元的活动，已被广泛用于脑功能网络和神经系统相关疾病的研究。在rs-fMRI的分析方法中，低频振幅分数（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）和区域同质性（regional homogeneity，ReHo）是两种可靠参数，均具有较高的重测信度。其中fALFF可以反映静息状态下局部脑区的自发活动状态，从而体现大脑在特定区域的活动强度，具有较高的敏感性和特异性［4］。ReHo可直接观察到局部脑区神经活动的时间同步性，揭示pDoC病人脑局部活动的异常，为其诊断及预后预测提供可靠指标。

大脑脑区内部具有高度密集的短连接，脑区间存在稀疏的长连接，这种性质可以使人脑实时地在多个系统之间传递信息、有效组织内外界信息，从而实现在不同功能脑区之间高效的交换信息。这种通过多个脑区功能性连接来实现各种功能，空间上远距离的脑区在神经生理活动的同步一致性即构成了脑功能网络。

目前，基于rs-fMRI的脑网络研究主要涵盖了默认模式网络（default mode network，DMN）、执行控制网络（executive control network，ECN）、凸显网络（salience network，SN）、背侧注意网络 （dorsal attention network，DAN）、感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）、视觉网络（visual network，VN）、听觉网络 （auditory network，AN）等静息网络［5］。rs-fMRI能够间接反映经典皮层网络内部和之间变化与意识的相关性，并揭示不同类型pDoC病人的脑功能网络特点。

目前，脑功能连接的数据处理方法主要包括基于种子点方法（seed-based）、图论（graph theory）、独立成分分析（ICA）［6］，在这些研究方法中，功能连接常被用来描述在静息状态下大脑不同区域之间的相关性，由于脑功能网络的连接存在动态变化，近年来动态功能连接（dynamic functional connectivity，dFC）分析方法应运而生，包括滑动窗口分析法、时频相干分析法、动态图论分析法及单帧共激活模式分析法等［7］，基于rs-fMRI的脑网络分析方法正趋于成熟、日益完善。

2  基于rs-fMRI的pDoC病人的全脑功能网络研究

大脑是一个复杂的系统，由多个区域相互作用的网络连接模式组成，这些模式是大脑信息处理的生理学基础。大脑功能网络是对不同的神经元、神经元集群或脑区之间动态活动交互整合的直观描述，具有多种重要的网络属性，其中“小世界”属性，即短路径长度和高聚类系数，反映了脑的功能分化和功能整合的信息交换属性，为脑功能网络连接的分析提供了方法。

大脑功能网络内部和之间的功能连接与pDoC病人的意识水平相关。有研究发现，与健康对照组相比，意识障碍病人的全局效率降低，聚类系数减少，特征路径长度增加［8］，这表明意识障碍导致了网络的大规模重组。而VS/UWS与MCS的区别在于额顶脑区、边缘结构和枕颞脑区的节点效率和节点聚类系数降低，通过网络属性指标可以区分VS/UWS与MCS病人。有研究发现，与MCS相比，VS/UWS病人在功能网络中的活动减少，强调了意识障碍状态下皮层相互作用的解体［9-10］。pDoC病人的整体连通性降低，内在和外在意识网络之间的平衡或切换也出现中断，这表明大脑功能的整体紊乱可能是pDoC病人个体网络连接异常的基础。

此外，脑网络连接性与CRS-R不同功能分量表评分相关，对于区分MCS和VS/UWS病人具有较高的辨别能力（80%）［11］。Kolisnyk等［12］使用ICA方法提取脑功能网络，通过最近质心分类器对重度脑损伤病人的脑功能网络值进行预后预测，准确预测了80%（8/10）的良好病人和80%（12/15）的不良病人。表明rs-fMRI可以无创地观察大脑在静息状态下的功能活动，以揭示不同意识状态下pDoC病人的大脑功能网络变化，为临床诊断和预后预测提供有价值的参考信息。

3  基于rs-fMRI的pDoC病人局部脑功能网络研究

3.1  DMN

DMN由内侧前额叶皮层（mPFC）、后扣带皮层（PCC）/楔前叶（PCu）及双侧顶下小叶（IPL）组成，是pDoC中研究最多的网络。目前认为DMN的活性和连接性程度有助于区分MCS和VS/UWS病人［13］，Chen等［14］发现，在MCS和VS/UWS病人中，桥脑被盖区和尾侧中脑区域与DMN的功能连接明显降低，且随着意识障碍从MCS向VS/UWS的进展，其功能连接进一步减弱。基序是揭示有向大脑网络中的基本构建模块。基序的拓扑重组意味着意识障碍病人静息网络间功能整合的中断［15］。有研究发现，DMN内的基序结构可以预测意识障碍病人的预后［16］，由此可以推断DMN对意识活动的维持至关重要。

DMN的功能连接性不仅对意识水平的检测至关重要，还参与了pDoC病人的意识恢复过程［17］。有研究发现，PCC/PCu的脑功能连接与pDoC病人的意识损害程度、意识水平、恢复结果直接相关［18］。Guo等［18］构建了全脑定向功能网络，并在多个拓扑尺度上进行图论分析，发现意识障碍病人中功能连接异常于健康对照组的节点主要集中在PCu，这提供了PCu功能连接方向与意识维持关系的神经证据，表明PCu是与意识恢复相关的中枢节点。另有研究发现，意识障碍病人中PCC的fALFF减少，且残余认知功能与PCC中残余局部神经元活动具有明显相关性［19］。PCC是大脑中负责自主调节和意识的区域，PCC中保留的功能连接可以为意识障碍的良好预后提供有用的指标。

3.2  ECN

ECN以背外侧前额叶皮层（DLPFC）和后顶叶皮层（PPC）为中心，还包括额叶视野（FEF）和协调执行功能的部分背内侧前额叶皮层（DMPFC）［20］。在意识的构成中，除了支持各种内部驱动过程的DMN外，ECN则被认为是介导外部驱动的认知过程的额顶网络，DMN和ECN之间的反相关关系会根据大脑的整合或分离状态而动态地重新配置［21］。Demertzi等［22］用ICA方法，以多模板匹配程序识别DMN、ECN、SN等10个网络，通过最近质心分类器确定具有组间辨别高准确性的网络，结果显示：与健康受试者相比，MCS和VS/UWS病人双侧ECN、DMN及AN神经元来源成分较少，因此，可以推测意识障碍病人存在多网络静息态连接差异，ECN是区分病人和健康受试者的相关网络之一。另有研究发现，意识障碍病人左侧ECN的fALFF与CRS-R总分呈正相关［23］。这些发现有助于更好地理解ECN功能连接与意识障碍病人意识状态及CRS-R评分之间的相关性，为基于意识状态的诊断提供了新思路。

3.3  SN

SN包括背侧前扣带皮层（ACC）、双侧前岛叶皮质（AIC）和眶额岛叶皮质（FIC），并与皮质下区域（包括杏仁核、黑质/腹侧被盖区、丘脑和边缘结构）相连［24］。SN参与明显刺激定向［25］、注意力引导及认知控制［26］等过程。意识障碍病人在整个大脑区域显示出对ReHo的依赖降低，这表明全脑存在广泛的异常功能连接，特别是当意识障碍从MCS进展到VS/UWS时，SN的ReHo也呈现出同步下降，这一发现为pDoC的诊断和预后提供了可靠的指标及靶区［27］。

此外，SN对其他脑功能网络之间的相互作用也有着重要的影响，主要表现在其参与网络之间认知资源的分配，并依据呈现的刺激类型启动适当的网络切换信号，在信息检索和整合过程中起着至关重要的作用［28］。在众多的大脑功能网络中，三重网络模型由人脑认知的3个核心内在网络组成，包括DMN、SN、ECN。Wang等［23］发现，与MCS病人相比，VS/UWS病人SN-DMN和SN-ECN的fALFF降低，SN内部也显示fALFF降低。表明VS/UWS病人DMN、ECN和SN之间存在连接障碍。由此可以推断，SN在介导DMN和ECN的动态切换中起着至关重要的作用。最近一项研究表明，SN的结构和功能完整性似乎是有效调节DMN活动所必需的，SN中的结构损伤可能具体预测DMN功能的异常［29］，从而有助于进行意识障碍的预后判断。因此可以得出结论，与DMN相似，SN也是与pDoC中意识受损的程度相关的关键网络。

3.4  其他网络

AN包括外侧颞上回、颞平面、颞横回和后岛叶［30］，静息状态下AN的功能连接可用于区分MCS和VS/UWS病人［11］。在对网络神经元特性的分析中发现，AN是除DMN外，能够以较高准确度区分意识障碍病人和健康受试者的网络［22］。此外，AN在不同频率下可与SMN、VN等其他脑网络进行交互［31］，网络间的连接性与意识水平相关。有研究发现AN和VN之间的连接性降低可能对区分pDoC病人的意识水平更为敏感［11］。

SMN是在感觉运动加工中支持意识的大脑功能网络，由辅助运动区（SMA）、膝上前扣带皮层（SACC）、双侧缘上回（SMG）和左侧颞中回（LMTG）组成。其中，1）SMA已经被证明参与了各种需要感觉运动整合的不同任务的意识处理［32］；2）SACC也是SMN的核心区域，SACC和脑岛之间的功能连接与pDoC病人的意识水平相关［33］；3）除了这些运动区域，SMG是一个高级的感觉区域，在无意识期间显示出整体整合的明显减少［34］。

在意识障碍病人中，SMN的程度中心性和功能连接性方面都表现出明显下降，其内部功能连接的平均强度与意识水平明显相关［35］。Cao等［36］在静态脑功能网络研究的基础上，使用滑动窗口方法来构造pDoC病人dFC矩阵以反映大脑中的动态功能连接，结果发现，与健康者相比，pDoC病人SMN中的dFC降低。由此得出，感觉运动整合是意识的必要组成部分，且SMN功能连接的降低与意识障碍的程度存在一定的相关性。

总的来说，AN、SMN、VN等低阶网络的功能连接能够提供关于感觉模式（如视觉、听觉和体感系统）的残余功能信息。在pDoC中，低阶网络的功能连接明显减少，所有的低阶网络都具有区分不同意识状态的能力，这为pDoC意识状态的诊断提供了帮助。

4  小结与展望

意识障碍与复杂脑功能网络的变化相关，大脑网络内受损的功能连接是以意识水平依赖的方式存在的，甚至呈线性相关，大多数网络具有很高的能力来区分MCS和VS/UWS病人。在以上列出的几个网络中，DMN是pDoC中最受关注的大脑网络，PCC/PCu可能是鉴别MCS和VS/UWS病人能力最强的脑区，且对病人的预后预测具有较高的准确性。此外，包括DMN、SN、ECN的三重网络内部及网络之间的连接性随着意识障碍的严重程度降低，AN-VN之间的连通性对意识障碍病人的分类具有较高的敏感性，这些都有希望作为pDoC有效诊断及预测的影像学指标。

尽管rs-fMRI已广泛应用于pDoC的意识评估和支持性诊断，但人们对其潜在的神经生物学、病理生理学和恢复之间的关系以及治疗效果的预测因素尚不完全清楚。此外，尚无公认的影像学标志物可以应用于pDoC病人的临床评估和预后预测，需要对更大样本量的pDoC病人进行脑功能网络研究，以提高评估、诊断和预测的准确性，以期有助于进一步开发潜在的治疗方法。

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（收稿日期：2023-12-10）

（本文编辑郭怀印）