甲亢伴失眠的中西医研究进展概述

袁睿晨 王镁

【摘要】 甲状腺功能亢进症（甲亢）是内分泌系统的常见病，失眠是其常见的临床表现之一。近年来甲亢伴发失眠越来越受到重视，甲亢合并失眠会严重影响患者的治疗效果及预后，其发病机制尚不明确，可能与下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节失衡及本病引发的交感神经张力增强等因素有关，治疗手段主要包括西医药物治疗、中医药物治疗、针刺治疗等。故对目前中西医对甲亢伴失眠的发病机制及治疗方法概况进行综述，以期为临床工作提供参考。

【关键词】 甲状腺功能亢进症 失眠 中西医

Recent Research Progress of Chinese and Western Medicine in Hyperthyroidism with Insomnia/YUAN Ruichen， WANG Mei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -174

[Abstract] Hyperthyroidism is an organ-specific autoimmune disease characterized by abnormal secretion of thyroid hormones， insomnia is one of the common clinical manifestations of hyperthyroidism. In recent years， more and more attention has been paid to the study of hyperthyroidism with insomnia， hyperthyroidism combined with insomnia will seriously affect the treatment effect and prognosis of patients， its pathogenesis is still not clear， it may be related to the imbalance of hypothalamic-pituitary-thyroid axis and the enhancement of sympathetic nerve tone caused by this disease. The treatment methods mainly include western medicine treatment， traditional Chinese medicine treatment， acupuncture treatment， etc. Therefore， the pathogenesis and treatment of hyperthyroidism with insomnia in traditional Chinese and western medicine are reviewed in order to provide reference for clinical work.

[Key words] Hyperthyroidism Insomnia Traditional Chinese and western medicine

First-author's address： Graduate School of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.039

甲状腺功能亢进症（甲亢）是常见的内分泌系统疾病，甲亢所致的甲状腺毒症是由于甲状腺激素过度合成和分泌，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征[1]，而弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）是甲亢最常见的原因，约占所有甲亢的80%。甲亢的患病率受到多种因素的影响，来自全国31省78 470名受试者的调查显示，临床甲亢患病率0.78%，其每年的发病率达到（15～30）/10万人[2]。失眠症是以频繁而持续的入睡困难和/或睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍[3]，有10%～15%的成年人达到了失眠症的标准，无论失眠的症状单独出现还是合并其他疾病，均需对其进行临床干预，防止病情发展[4]。甲亢会引起震颤、疲劳、焦虑、心悸和睡眠障碍，43.0%～71.9％的甲亢患者经历睡眠障碍，包括夜间入睡困难、夜间难以入睡和睡眠效率降低[5]，这对患者的身心健康造成了不利影响。近年来对甲亢伴失眠的理论及临床研究越来越受到人们的关注，现整合目前的报告，结合最新指南对甲亢伴失眠的中西医研究进展进行综合论述。

1 西医研究现状

1.1 甲亢伴失眠的现代医学发病机制

甲状腺功能障碍导致的高代谢症状几乎涉及身体的每个系统，未经治疗的甲亢会影响患者的睡眠功能。甲状腺疾病与睡眠障碍在临床上通常并发[6]，因此有必要展开对甲亢伴失眠的研究，其机制较为复杂，现概括如下：（1）下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的调节失衡对睡眠产生影响。甲状腺的功能受HPT轴的支配。HPT轴是一种激素反馈回路，由分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）开始，通过合成促甲状腺素（TSH）进而触发甲状腺激素（TH）、甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的分泌，使甲状腺能够保持正常工作状态[7]，TSH、T4和T3组成了维持甲状腺功能稳态的反馈回路。在这些激素中，TSH受昼夜节律影响最大，并反过来影响睡眠的质量和时间。傍晚时分，TSH急剧增加，在凌晨2—3点达到高峰，此后逐渐下降[8]。睡眠与HPT轴有双向关系，二者的相互作用调节着能量和代谢过程。睡眠的质量和时间影响TSH和甲状腺激素分泌的昼夜模式[9]。短期的睡眠限制大大降低了夜间TSH分泌的幅度，并可能通过增加交感神经的张力来调节活性甲状腺激素的分泌。相反，TSH和活性甲状腺激素影响睡眠的时间和结构。例如，低TSH值有利于慢波睡眠和维持正常的睡眠结构，而活性甲状腺激素的低分泌或高分泌则对睡眠的质量和时间产生不利影响[7]。（2）甲亢可以通过增强交感神经张力引起睡眠障碍。睡眠起始与儿茶酚胺血浆水平下降有关，失眠患者持续睡眠困难与夜间儿茶酚胺增加有关，因此儿茶酚胺水平高与睡眠质量差和睡眠障碍密切相关。而甲状腺激素通过增加β1-肾上腺素能受体水平、Gs蛋白偶联和儿茶酚胺合成来增强儿茶酚胺敏感性，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心率、血容量和心肌收缩力增加。甲亢是一种交感神经-雌二醇失衡状态，其原因是交感神经活动的增强，以及迷走神经心率调节的降低。由于交感神经亢进，甲亢降低了睡眠质量，加剧了睡眠障碍，所以減少交感神经活动和抑制觉醒的药物，如增食欲素受体拮抗剂，可能是治疗甲亢相关睡眠障碍的一种替代方法[5]。（3）甲状腺功能亢进引起的高代谢症状是其影响睡眠的中间环节。甲状腺激素介导的食欲、肠道运动和情绪变化（例如焦虑增加）与睡眠潜伏期显著延长有关。同样，甲状腺激素升高引起的颤抖会增加患者维持睡眠的难度。此外，甲状腺功能亢进会导致或恶化其他疾病，如焦虑或抑郁，这反过来又会进一步损害睡眠和失眠。睡眠障碍和精神问题与甲状腺过度活动密切相关，通过对甲状腺功能障碍的治疗可以缓解相关精神症状，同时高代谢体征的改善也会减轻患者的睡眠障碍[6]。

1.2 甲亢伴失眠的西医治疗

甲亢伴失眠的临床研究较少，西医治疗通常在传统的甲亢治疗基础上联用镇静安眠药，以提高患者的睡眠质量，缓解相关症状，因此将甲亢及失眠的治疗进行分别概述。

1.2.1 甲亢的药物治疗 抗甲状腺药物（ATDs）的应用：ATDs包括咪唑类和硫脲类，代表药物分别为甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），二者均为Graves病引起的甲亢的主要治疗药物。采用ATDs治疗时一般首选MMI：ATDs可用于初发的Graves病甲亢患者、甲亢手术前、131I治疗前和治疗后阶段。妊娠早期、甲状腺危象、对MMI反应不佳者可考虑优先使用PTU。ATDs疗程一般为18～24个月，初治期一般初始剂量MMI为10～30 mg/d，PTU起始剂量100～300 mg/d，之后减量和维持，持续低剂量MMI治疗能够提高甲亢缓解率。对于高滴度促甲状腺素受体抗体（TRAb）的患者，推荐适当延长治疗时间。足够的疗程、TRAb阴性，以及小剂量ATDs即可使TSH保持在正常水平，通常作为停药的指征，预示病情缓解的可能性较大。ATDs优点为疗效确切，不会对甲状腺组织造成损害，所以不会造成永久性甲状腺功能减退。但其缺点在于治疗周期较长、停药后复发率较高，并有可能会有白细胞减少、肝功能损害等药物不良反应[2]。

1.2.2 失眠的药物治疗 目前失眠的药物治疗方法多样，主要分为以下几类：（1）苯二氮?受体激动剂（BzRAs）。BzRAs包括苯二氮?类药物（BZDs）和非苯二氮?类药物（NBZDs）。BzRAs对多项睡眠质量指标均有一定的改善。BZDs主要包括地西泮、阿普唑仑等，适用于焦虑性失眠。可改善睡眠质量指标，但容易造成睡后恢复感降低。常见不良反应包括头晕、食欲不振、戒断综合征。NBZDs包括右佐匹克隆、佐匹克隆等，对正常睡眠结构破坏较少，安全性更高，可缩短睡眠潜伏期，对年轻及女性患者效果更好。（2）褪黑素受体激动剂。用于以入睡困难为主及昼夜节律紊乱引起的失眠。（3）具有镇静作用的抗抑郁药。特别适用于合并抑郁和/或焦虑的失眠症，失眠的治疗剂量应低于抗抑郁作用所要求的剂量，包括曲唑酮等。（4）联合使用BzRAs和抗抑郁剂。BzRAs和抗抑郁剂的联用可通过不同的睡眠-觉醒机制来提高疗效，同时减少高剂量的单一用药所致的毒性。BzRAs可以增强抗抑郁药疗效，作用持久且安全性高。不良反应一般为轻至中度，包括头痛、困倦等。（5）食欲素受体拮抗剂。通过阻断食欲素受体促进睡眠，可以缩短入睡潜伏期，减少入睡后觉醒时间，增加总睡眠時间。（6）其他处方药。①加巴喷丁，对酒精依赖患者戒断后的焦虑性失眠有效，可用于治疗慢性疼痛性失眠和不宁腿综合征；②喹硫平，用于有明显精神疾病的患者；③奥氮平，用于治疗矛盾性失眠。（7）褪黑素。可改善因时差变化、睡眠时相延迟和昼夜节律紊乱导致的失眠，但不作为常规用药[10]。

2 中医研究现状

2.1 瘿病伴不寐的中医研究进展

甲亢属于现代医学病名，其典型的颈前喉结双侧肿胀或结节的临床表现，与中医古代文献中的“瘿病”相符合，本病还可见心悸失眠、倦怠乏力、怕热多汗等症状，对症归属于“心悸”“虚劳”“不寐”“自汗”等范畴。“瘿病”一名首见于《诸病源候论·瘿候》：“瘿者，由忧恚气结所生......诸山水黑土中出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病。”《外科正宗·瘿瘤论》认为本病的病机为“五脏瘀血、浊气、痰滞”[11]。现代医学认为瘿病主要由情志内伤，饮食及水土失宜诱发，也与个人体质相关。本病的病变部位在肝脾及心。总以理气化痰、消瘿散结为治则。失眠，中医学中称为“不寐”“目不瞑”“不得卧”[12]。不寐之名首见于《难经·四十六难》，早在《黄帝内经》中便已提及了不寐“阳不入阴”的病机，并提出以“补虚泻实”作为治疗的法则。历代医家对不寐的病因各有见解，如《素问·逆调论》中有“胃不和则卧不安”，张仲景在《金匮要略》中提出“虚劳虚烦不得眠”。现代医学认为不寐病位在心，涉及肝脾肾；其病因包括：饮食失常、情志内伤、劳逸过度、病后体弱；病机在于阳盛阴衰，阴阳失交，总以补虚泻实，调整阴阳为治则。

瘿病与不寐关系密切。瘿病多因情志不遂，饮食及水土失宜而发，初起为实证，病程迁延则由实致虚，最终虚实夹杂。在瘿病的诸多病因当中，又以情志因素为首。肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，患者气愤恼怒或忧愁难解，导致肝气郁而化火，扰乱心神，故难以安睡；火盛伤阴而致阴虚阳亢，阳不入阴，故可出现失眠；阴虚日久，耗伤阴血，心肝血虚，亦可导致失眠；情志不遂，肝气乘脾，中焦运化失司，痰火扰心故见失眠，同时痰气相互搏结日久引起血脉痹阻，气、痰、瘀交阻而发为瘿病[13]。由此可见，瘿病易并发不寐，而不寐日久亦会加快瘿病的进展，进而加重病情。目前关于瘿病并不寐病因病机的探讨较多，如罗冬艳等[14]认为本病应以甲亢为本，失眠为标，病位涉及肝肾心脾等脏，重责肝，乃肝之体用阴阳失调所致，以心肝血虚、气机怫郁证临床多见，其治疗关键为养肝体、疏肝用，兼顾它脏，因此用药皆以酸甘柔养肝体，辛散疏理肝用，合肝质柔性刚之性，而慎用攻伐之品。姜红叶等[15]则提出瘿病伴不寐临证应针对病情变化的初、中、后三期论治，本病初期多为实证，以“郁”为主，中期多为虚实夹杂，以“火”为主，后期多为因实致虚，转以“虚”为甚。治疗时应及时把握病机的标本、虚实和缓急，调整阴阳平衡，方可达到满意的疗效。

2.2 瘿病伴不寐的中医治疗

临床上对本病的中医治疗手段种类繁多，以中药汤剂及针灸疗法较为常见。

2.2.1 中药治疗 （1）酸枣仁汤。酸枣仁汤出自《金匮要略》，能够养血安神，清热除烦，本方以心悸失眠、头晕目眩、舌红、脉弦细为辨证要点。方中酸枣仁入心肝二经，能养血补肝、宁心安神，是为君药；茯苓健脾安神，知母清热除烦，二者共为臣药；以调肝血、疏肝气之川芎为佐药，与酸枣仁酸收辛散，从而养血调肝；生甘草调和诸药。本方心肝同治，以养肝血为重；补中有行，以条达肝气，为肝脏配伍之要法。酸枣仁汤擅长治疗心肝血虚所致之虚烦失眠，其与甲亢伴失眠的发病原因相对应，因此酸枣仁汤在临床上常用于治疗此类患者，如刘涛[16]选取70例甲亢失眠患者为研究对象，对照组给予常规西药疗法，观察组予西药联合酸枣仁汤，观察组临床疗效及睡眠质量均高于对照组。连昌梅等[17]将60例甲亢失眠患者分为试验组（应用酸枣仁汤）和对照组（应用艾司唑仑片）进行治疗，试验组相比对照组睡眠质量更高，疗效更佳。梁品珍[18]在酸枣仁汤治疗甲亢失眠的临床观察中，将92例患者随机分为观察组与对照组，分别服用酸枣仁汤和舒乐安定片，最终观察组治疗有效率为95.65%，高于同期对照组的76.09%，两组均无明显不良反应。现代研究表明，本方有镇静和催眠作用，可减缓心率并抑制中枢神经系统的过度兴奋，本方可以明显缓解心肝血虚型甲亢伴失眠患者的临床症状，确保患者睡眠质量与时长，具有积极的临床意义[16]。（2）柴胡加龙骨牡蛎汤。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，本方由小柴胡汤原量减半，去甘草，加龙骨、牡蛎、铅丹、大黄、桂枝、茯苓而成。其组成集小柴胡汤、大柴胡汤、安神定志丸等为一体，方中柴胡、桂枝、黄芩和解表里，龙骨、牡蛎、铅丹重镇安神，擅除烦躁与惊狂，半夏、生姜温中降逆，大黄清泻实热，茯苓宁心安神，人参、大枣扶助正气以驱邪外出，全方共奏疏肝解郁、化痰泻火、镇惊安神之功[19]。本方以胸满身重、烦躁谵狂为辨证要点，临床常用于治疗情绪失于调摄导致肝郁气滞、痰热上扰而发为恐慌胆怯之失眠。临床上多有应用本方治疗甲亢引起失眠焦虑症状的研究。如单秀颖[20]将68例本病患者分为两组，两组的基础治疗均为甲巯咪唑片，对照组加用舒乐安定片，观察组联合柴胡加龙骨牡蛎汤，与对照组相比，观察组的疗效和睡眠质量有明显改善，不良反应更少；郑文军[21]将90例甲亢伴失眠焦虑症患者分为试验组和对照组，对照组给予甲巯咪唑片联合舒乐安定片，试验组给予柴胡加龙骨牡蛎汤，试验组治疗后中医症候、睡眠质量、焦虑抑郁评分显著优于对照组，临床治愈率（95.55%）高于对照组（80.00%），不良反应产生率（6.66%）低于对照组（24.44%）。综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤能够有效改善甲亢引起的失眠焦虑症，提高患者睡眠质量，减少不良反应，在改善患者的精神心理状态等方面有实用价值。（3）百乐眠汤。百乐眠汤为名中医高鹏翔经验方，由百合、刺五加、石膏、珍珠母等中药组成[22]，以多梦易醒、心悸烦躁、惊恐易怒为辨证要点。方中百合与刺五加为君药，清心宁神、滋补肝肾；珍珠母、生石膏、夜交藤、合欢花、酸枣仁、茯苓、远志共为臣药，解郁热而清虚热，宁心安神；佐药为玄参、麦冬、熟地黄、五味子、丹参，滋阴养血、补肾养心；灯心草走而不守，引诸药直达心经。全方同奏滋阴清热、疏肝解郁、宁心安神之功。百乐眠主要用于肝郁阴虚型失眠症，如刘平[22]将60例肝郁阴虚型甲亢伴失眠患者分为治疗组和对照组，均予抗甲状腺药物治疗，治疗组加用百乐眠汤，对照组加用谷维素，4周后治疗组总有效率（90.0%）高于对照组（60.0%），中医症候评分与睡眠质量均优于对照组；楼旭丹等[23]将68例老年甲亢患者随机分成两组，对照组给予常规西药治疗，试验组加用百乐眠，4个疗程后所有患者FT3与FT4水平、静息心率、睡眠障碍和焦虑程度均降低，TSH水平升高，且试验组更为显著，可见联合百乐眠汤治疗肝郁阴虚型甲亢伴失眠的临床效果更优，适合临床应用。

2.2.2 调神针法 调神针法是庄礼兴教授在“靳三针”疗法的基础上继承和发展而来，以督脉为主，辅以心经、心包经穴位。取穴以四神针、神庭、印堂为核心，加减应用三阴交、四关、申脉、照海、内关、神门、百会、素髎、水沟[24]。调神针法适应证广泛，包括睡眠障碍、更年期焦虑等，具有很高的临床实用性。针刺疗法操作简便，副作用小，因此以调神针法配合传统抗甲状腺药物治疗甲亢伴失眠，往往能取得较好的疗效。如蔡佾庭[25]在调神针法结合酸枣仁汤治疗甲亢失眠的临床研究中，将90例患者随机分为针刺结合中药组、针刺对照组、中药对照组。三组患者均予丙硫氧嘧啶片，针刺结合中药组加用调神针法配合酸枣仁汤加减，治疗后三组患者的睡眠质量均有改善，针刺结合中药组睡眠质量、焦虑评分、中医症候评分优于单独针刺和单独中药；陈琦[26]将66名Graves病導致的甲亢患者分为试验组与对照组，对照组口服甲巯咪唑片，试验组加用针刺调神方，治疗后两组患者的甲状腺功能水平、睡眠质量、焦虑抑郁评分、中医临床症状评分均有改善，试验组优于对照组，试验组可有效缩小甲状腺体积，且试验组总有效率（93.3%）高于对照组（87.1%），且不良反应例数更少。通过治疗比对，针刺调神方联合传统抗甲状腺药物治疗甲亢失眠效果显著，值得临床推广。

综上所述，甲亢伴失眠会对患者的身心造成不利影响，甲亢的进展会加重失眠，而未经干预的睡眠障碍可能会使病情进一步恶化，从而严重影响治疗难度与预后。本病的西医治疗多以联合用药为主，而中医诊治则应明确患者的病因病机，遵循辨证论治的原则，采用中西医结合的方法进行整体治疗，以达到更好的临床效果。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文编辑：何玉勤）