铁死亡与不孕症相关疾病的研究进展

杨倩 李淑萍

【摘要】 不孕症是指一对夫妇正常无保护措施的性行为至少一年仍不能妊娠。铁死亡是以铁依赖的膜结构脂质过氧化损害为主要特征，进而引起细胞氧化应激而死亡的一种新型程序性死亡形态。其敏感性受多种代谢过程的影响，例如，铁代谢、脂质代谢、氧化应激及生物合成谷胱甘肽等。多项研究表明铁死亡参与多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症、子宫内膜炎等不孕症相关疾病的发生发展。本文综述了铁死亡的生物特征、发生机制及其在不孕症相关疾病中的研究进展，以期为不孕症相关性疾病的诊断及治疗提供新思路。

【关键词】 铁死亡 脂质代谢 氨基酸代谢 多囊卵巢综合征 子宫内膜异位症

Research Progress on Ferroptosis and Infertility-related Diseases/YANG Qian， LI Shuping. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -164

[Abstract] Infertility refers to the inability of a couple to conceive after at least one year of normal unprotected sexual intercourse. Ferroptosis is a new form of programmed death characterized by iron-dependent lipid peroxidation damage to membrane structures， which in turn causes cell oxidative stress and death. Its sensitivity is affected by various metabolic processes， such as iron metabolism， lipid metabolism， oxidative stress and glutathione biosynthesis. Multiple studies have shown that ferroptosis is involved in the occurrence and development of infertility-related diseases such as polycystic ovary syndrome （PCOS）， endometriosis， and endometritis. This article reviews the biological characteristics and mechanisms of ferroptosis and its research progress in infertility-related diseases， with a view to providing new ideas for the diagnosis and treatment of infertility-related diseases.

[Key words] Ferroptosis Lipid metabolism Amino acid metabolism Polycystic ovary syndrome Endometriosis

First-author's address： Department of Gynaecology， Changzhou Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine， Changzhou 213000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.037

近十年来，铁死亡的研究受到国内外学者的广泛关注。铁死亡最早由Dixon等[1]提出，是一种由脂肪酸过氧化驱动，依赖于铁的调节性细胞死亡方式。铁死亡的触发主要有铁代谢失衡和氧化还原失衡两种形式。研究表明铁死亡反应与多种病理状况和疾病有关，例如神经退行性疾病、组织缺血再灌注损伤、癌细胞死亡和T细胞免疫等。尽管近年来辅助生殖技术在临床广泛开展，但全球仍有超过4 850万对夫妇受不孕症影响，且患病人数呈现逐年上涨趋势，引起了广泛关注[2]。多项研究表明铁死亡也参与不孕症相关疾病。本文聚焦于铁死亡的生物特征、发病机制及其与引起不孕症的多种疾病之间的相互作用，为相关研究提供一个新的思路。

1 铁死亡的生物特征

铁死亡是铁离子依赖性调节性细胞死亡，铁死亡在形态学和生化特征及遗传学上不同于凋亡、坏死和自噬等调节性死亡[3]。在形态学上，铁死亡细胞通常表现出线粒体嵴减少甚至消失，线粒体外膜破裂，细胞核大小正常，但染色质不浓缩。在生化特征上，铁死亡主要表现为铁离子积累、脂质过氧化、活性氧（ROS）产生和氧化应激。在遗传学上，通过使用靶向编码线粒体蛋白的shRNA基因文库，筛选出6种参与铁死亡的蛋白即RPL8、IREB2、ATP5G3、TTC35、CS和ACSF2，并鉴定其在铁死亡诱导剂（erastin）诱导的铁细胞凋亡中的特定作用，发现CS和ACSF2可以合成死亡所必需的特定脂质前体[1]。

2 铁死亡的作用机制

铁死亡受多种作用机制所调控，本文主要从铁代谢、氨基酸代谢和脂质代谢途径三个方面论述。

2.1 铁代谢

铁是人体不可缺少的元素，参与氧转运、DNA生物合成和ATP生成，维持细胞内稳态。生理情况下，血清中的Fe3+主要通过转铁蛋白-转铁蛋白受体复合物的内化和受体介导的非铁蛋白结合铁或血红素摄取。随后被前列腺膜上皮抗原3还原为Fe2+，并通过溶质载体家族11成员2/二价金属转运体1（SLC11A2/DMT1）进入细胞质，储存于铁蛋白中，最终通过铁蛋白吞噬介导的铁蛋白降解再次释放。ACO1和IREB2可通过控制与铁代谢相关的mRNA的翻译来调节铁稳态[4]。病理性铁积累可通过芬顿反应介导ROS的产生，或被转运到参与脂质过氧化的含铁酶中促进脂质过氧化，生成磷脂氢过氧化物（PLOOH）、丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等脂质过氧化物，最终引发细胞损伤和铁凋亡。在细胞中，多种参与铁代谢过程的蛋白质和铁调节基因均可通过调节胞内铁浓度介导铁死亡。如核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬，引起細胞内铁过载，进一步触发氧化应激和铁死亡[5]。作为唯一的铁输出蛋白，铁转运蛋白被敲除后可通过增加铁依赖性脂质ROS积累加速铁死亡诱导剂诱导的铁死亡[6]。

2.2 氨基酸代谢

谷胱甘肽（glutathione，GSH）、胱氨酸/谷氨酸反向转运体[system Xc（-）]和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在氨基酸代谢中起重要作用，可保护细胞免受各种氧化应激引发的死亡的。GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，可激活GPX4将有毒的脂质氢过氧化物（L-OOH）转化为无毒的脂醇（L-OH），介导脂质过氧化，抑制铁死亡的发生。system Xc（-）将细胞外的胱氨酸和细胞内的谷氨酸等比例交换，胱氨酸进入细胞后被还原为半胱氨酸，参与GSH的合成发挥抗氧化作用。当半胱氨酸缺乏可引起线粒体膜电位超极化和脂质过氧化物积累，抑制线粒体三羧酸循环或电子传递链可减轻该作用，抑制铁死亡的发生[7]。谷氨酸可直接参与GSH的合成以降低细胞内活性氧的水平，也可在线粒体中转化为α-酮戊二酸参与三羧酸循环，在细胞溶质中进一步转化为乙酰辅酶A，用于脂肪酸合成和随后的铁死亡[8]。

2.3 脂质过氧化

细胞膜中磷脂氢过氧化物的积累是铁死亡的标志和限速步骤，脂质过氧化可以通过多种方式引发，主要包括非酶芬顿反应和酶促反应两大途径。芬顿反应中Fe2+催化过氧化氢（H2O2）产生有毒的羟基自由基（·OH），从而引发脂质过氧化。除了ROS的产生，线粒体呼吸链也可通过脂质氧化参与铁死亡[9]。而酶促反应主要涉及三种酶：长链脂酰辅酶A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysolecithin acetyltrans-ferase 3，LPCAT3）和脂氧合酶（ALOX）。脂氧合酶介导的脂质过氧化首先通过由ACSL4和LPCAT 3介导的花生四烯酸/肾上腺酸（AA/AdA）衍生物的产生来引发[10]。ACSL4催化游离AA/ AdA和酰基辅酶A（CoA）结合以形成AA/AdA-CoA衍生物并促进其酯化成磷脂，随后LPCAT3催化AA/AdA-CoA和膜磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）形成AA/AdA-PE，在ALOX作用下生成AA/AdA-PE-OOH，最终引起膜损害造成细胞死亡[11-13]。ALOX 是一种含有非血红素铁的双加氧酶，包括六个成员（ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15 和 ALOX15B），其中ALOX15与磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1）的复合物在某些疾病中促进铁凋亡[13]。在人类癌细胞中，p53能够通过溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的转录抑制间接激活ALOX12，在ROS作用下导致ALOX12依赖性的铁死亡的发生，该过程不依赖于ACSL4[14]。研究表明磷酸化酶激酶G2（PHKG2）可通过促进ALOX5表达促进RAS选择性致死化合物3（RSL3）诱导的幽门螺杆菌阳性胃癌细胞铁死亡[15]。此外，NADPH氧化酶（NOX）可使用NADPH作为底物，将电子转移到氧气中以产生超氧自由基，以促进脂质过氧化引起铁死亡[9]。

3 铁死亡与不孕症相关疾病

3.1 铁死亡与多囊卵巢综合征 （PCOS）

PCOS的主要特征为雄激素偏高和排卵障碍，常伴有代谢异常如胰岛素抵抗（IR）、肥胖、糖耐量异常等[16]。早在21世纪初就有研究提出铁过载与高胰岛素血症、IR和胰腺b细胞功能障碍有关[17]，而胰岛素抵抗是PCOS的主要特征，提示PCOS可能存在铁过载。Martinez-Garcia等[18]的研究纳入257例绝经前女性，并根据是否存在PCOS、肥胖、葡萄糖耐量异常进行分类，结果发现无论肥胖与否PCOS和/或糖耐量异常的女性的血清铁蛋白浓度与对照组相比升高，证实PCOS患者存在铁过载。多项研究表明，导致PCOS患者潜在铁过载的主要机制包括两方面：慢性月经功能障碍导致的铁流失减少[19]，胰岛素抵抗和铁调素减少导致铁吸收增加。Escobar-Morreale等[20]的研究纳入104例PCOS患者和100例雄激素水平正常的对照组，通过测定PCOS患者血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）浓度及其与铁蛋白水平（分别作为红细胞生成活性和身体铁储存水平的标志物）的比值，结果发现PCOS、肥胖和/或糖耐量异常患者血清铁蛋白水平升高，但这些疾病不影响sTfR浓度。sTfR与铁蛋白的比值随肥胖和糖耐量异常而降低，和胰岛素敏感性和处置指数呈正相关，提示PCOS患者血清铁蛋白水平升高与胰岛素敏感性降低有关，但不是雄激素过多引起的红细胞生成增强导致的。

氧化还原失衡是引发铁死亡的重要机制，线粒体代谢可通过产生用于脂質氢过氧化物合成的特异性脂质前体或通过产生活性氧物质（ROS）介导氧化应激造成细胞死亡[21]。自由基作为氧化应激的产物，会损害与人类生育能力相关的细胞和组织特性。Palacio等[22]的研究发现不孕PCOS患者血清中丙二醛、ROS、丙二醛修饰蛋白抗体（HSA-MDA）、抗子宫内膜抗体水平均较对照组升高，提出氧化应激可能在PCOS患者胚胎植入不良中发挥作用。Liu等[23]通过建立离体颗粒细胞缺血再灌注模型，证实隐丹参酮可通过调节铁凋亡抑制氧化应激、线粒体膜电位和NF-κB，激活MAPK/ERK信号传导。Nasri等[24]对不孕PCOS患者的CD4+T淋巴细胞的蛋白质组学分析表明，其关键蛋白质PEBP1，TPI1和PSME1参与铁凋亡途径。差异基因表达分析表明，自噬、凋亡和铁细胞凋亡之间的串扰参与猪卵巢卵泡闭锁的启动[25]。此外，许多环状RNA（circ RNA）已被证实与PCOS的发生有关。一项研究发现circRHBG在PCOS患者颗粒细胞中显著上调，当其被敲低可通过降低SLC7A11的表达水平影响半胱氨酸转运造成GSH耗竭激活铁死亡[26]。

3.2 铁死亡与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是一种慢性、炎症性、激素依赖性疾，影响约10%的育龄妇女，全球约两亿妇女受此疾病困扰[27]，其特征是子宫内膜组织在子宫腔外生长，其中30%～50%的子宫内膜异位症患者存在生育力低下[28]。子宫内膜异位症相关不孕症的主要原因是卵泡发育不良和卵母细胞质量下降。

Sampson 提出的“经血逆流”学说是子宫内膜异位症病因的经典学说，逆行月经和腹膜液中异位病灶的周期性出血是引起的铁过载的主要原因。20世纪90年代就有研究表明，子宫内膜异位症患者腹腔液、异位子宫内膜组织、病变附近的腹膜和巨噬细胞中存在铁过载。子宫内膜异位症患者子宫内膜存在二价金属离子转运蛋白1（divalent metalion transporter 1，DMT1）的过度表达，DMT1通过Fe2+转运至细胞内导致病灶中铁过载[29]。还有研究表明子宫内膜异位症患者盆腔高铁的微环境可直接诱导氧化应激反應及ROS的产生，其水平与子宫内膜异位症的严重程度呈正相关[30]。盆腹腔是卵母细胞成熟和囊胚形成的重要微环境，子宫内膜异位症患者的卵巢卵泡液中的铁过载可损害卵母细胞的成熟发育，而卵母细胞的质量取决于与周围颗粒细胞的相互作用。Ni等[31]基于对子宫内膜异位症不孕患者的体外受精/胞浆内单精子注射冷冻胚胎移植结果的回顾性评价，发现子宫内膜异位症患者的卵母细胞质量较正常育龄期女性差，且卵巢型子宫内膜异位症患者卵母细胞质量较非卵巢型子宫内膜异位症患者更差，提示卵巢型子宫内膜异位症可能通过直接影响卵母细胞功能而导致不孕症。随后通过在体外用子宫内膜异位症相关不孕患者的卵泡液（EMFF）处理人卵巢颗粒细胞系（KGN），结果发现与对照组相比EMFF组KGN的增殖和迁移活性受到抑制，铁自噬相关基因表达异常：如ATG5、核受体辅激活因子4（NCOA4）和铁蛋白重链1（FTH1）表达升高，GPX4和肿瘤抑制蛋白p53（TP53）表达降低，且电镜下也可观察到颗粒细胞铁死亡的特征性表现。此外，铁过载环境可能会影响受精过程。Arumugam等[32]的研究发现，子宫内膜异位症患者腹膜液中铁浓度较高，在25例子宫内膜异位症患者和25例对照者的腹膜液中孵育精子，并分析随后的顶体反应速率，结果试验组顶体反应速率降低，且与铁浓度成反比。提示子宫内膜异位症患者的腹膜液对体外精子的顶体反应具有不利作用。

3.3 铁死亡与慢性子宫内膜炎

慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）是子宫内膜受感染所致的慢性内膜炎症性疾病，临床症状轻微，但与不孕症及不良妊娠结局有密切关系[33]。Wang等[34]的研究测试了菊苣酸（CA）对脂多糖（LPS）诱导的子宫内膜炎的影响，建立了LPS诱导的子宫内膜炎小鼠模型，通过试剂盒检测测定MDA、ATP、GSH和Fe2+的含量以评估菊苣酸对铁凋亡的影响，结果显示菊苣酸通过降低MDA和Fe2+水平及增加ATP和GSH水平来防止LPS诱导的铁死亡。该研究还通过蛋白质印迹分析检测血清核因子E2相关因子2（nuclea factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）、血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达，结果发现与对照组相比LPS组中的小鼠Nrf2和HO-1表达增加，而LPS + CA组呈剂量依赖性地上调Nrf 2和HO-1表达，当小鼠敲除Nrf2基因时菊苣酸对子宫损伤和铁凋亡的抑制作用减弱，提示菊苣酸可通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制LPS诱导的子宫内膜炎。Zhao等[35]的另一项研究发现，柠檬醛也可通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制LPS诱导的子宫内膜。Zhu等[36]的研究发现法尼醇X受体（FXR）在LPS诱导的小鼠子宫内膜炎中起保护作用，敲低FXR可诱导铁凋亡，而药理学激活FXR可抑制LPS诱导的铁凋亡，提示FXR可能是治疗子宫内膜炎的潜在治疗靶点。上述动物研究均表明铁死亡可能参与加重子宫内膜炎，但目前无相关临床研究验证铁死亡在子宫内膜炎的作用。

4 结语与展望

铁死亡作为近年研究的热点，在PCOS、子宫内膜异位症、慢性子宫内膜炎等不孕症相关疾病的发生和发展中不可或缺。氧化应激及随之产生大量的自由基，会损害与人类生育能力相关的细胞和组织特性，可能在不孕症如子宫内膜异位症，PCOS和流产的病因学中起重要作用。目前，已经开发了一系列靶向氧化还原、铁代谢相关蛋白和信号转导的铁死亡诱导剂或抑制剂，但检测和监测铁死亡反应仍然面临挑战。此外，仍需更多临床研究进一步探讨铁死亡在不孕症相关疾病中的具体作用机制，为今后的研究提供新的方向。

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（收稿日期：2023-11-09） （本文编辑：白雅茹）