安罗替尼联合复方斑蝥胶囊治疗不耐受化疗的驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD的效果

李洁 吴文峰 陈卫琴 曾中华 刘云

【摘要】 目的：探讨安罗替尼联合复方斑蝥胶囊治疗不耐受化疗的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的效果。方法：选取2021年10月—2022年12月抚州市第一人民医院收治的48例不耐受化疗的驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD患者，按随机数字表法分为试验组和对照组，每组24例。对照组采用复方斑蝥胶囊治疗，试验组在对照组的基础上采用安罗替尼治疗，两组均治疗2个疗程。比较两组近期疗效、细胞生長相关因子[血管内皮细胞生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）]、肿瘤标志物[鳞状细胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）]、生活质量及不良反应发生情况。结果：试验组疾病控制率高于对照组，治疗后VEGF、MMP-9、SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均低于对照组，生活质量优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：安罗替尼联合复方斑蝥胶囊治疗不耐受化疗驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD患者的安全性较高，且能降低肿瘤标志物水平，改善生活质量，增强治疗效果。

【关键词】 不耐受化疗 驱动基因阴性 非小细胞肺癌 慢性阻塞性肺疾病 安罗替尼 复方斑蝥胶囊

Effect of Anlotinib Combined with Compound Banmao Capsules in the Treatment of Chemotherapy Intolerance and Driver Gene Negative of Advanced NSCLC Complicated with COPD/LI Jie， WU Wenfeng， CHEN Weiqin， ZENG Zhonghua， LIU Yun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-048

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Anlotinib combined with Compound Banmao Capsules in the treatment of chemotherapy intolerance and driver gene negative of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） complicated with chronic obstructive pulmonary diseases （COPD）. Method： A total of 48 patients with  chemotherapy intolerance and driver gene negative of advanced NSCLC complicated with COPD treated in First People's Hospital of Fuzhou from October 2021 to December 2022 were selected and divided into experimental group and control group according to random number table method， with 24 cases in each group. The control group was treated with Compound Banmao Capsules， and the experimental group was treated with Anlotinib on the basis of the control group， both groups were treated for 2 courses. The short-term effect， cell growth related factors [vascular endothelial growth factor （VEGF）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）]， tumor markers [squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （Cyfra21-1）]， quality of life and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The disease control rate of experimental group was higher than that of control group， the levels of VEGF， MMP-9， SCCA， CEA and Cyfra21-1 of experimental group after treatment were lower than those of control group， and the quality of life of experimental group was better than that of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib combined with Compound Banmao Capsules has high safety in the treatment of chemotherapy intolerance and driver gene negative of advanced NSCLC complicated with COPD， and can reduce the level of tumor markers， improve the quality of life and enhance the therapeutic effect.

[Key words] Chemotherapy intolerance Driver gene negative Non-small cell lung cancer Chronic obstructive pulmonary diseases Anlotinib Compound Banmao Capsules

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.010

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌常见病理类型，约占所有肺癌患者的85%[1]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是慢性呼吸道疾病，也是NSCLC常见合并症，其会加剧炎症气道，促进病情进展，增加治疗难度，近年NSCLC合并COPD患者逐渐增多[2]。目前，化疗仍是NSCLC治疗的基石，但驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD患者身体状态较差，化疗耐受性下降。因此，探索一种安全、有效、便利的治疗方案成为亟待解决的难题[3-4]。复方斑蝥胶囊是双向广谱抗肿瘤药物，具有调节免疫与抗肿瘤双重作用[5]。安罗替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管生长因子受体活性，减缓肿瘤血管生成，促使肿瘤凋亡，在多种恶性肿瘤中均有较好的抗肿瘤作用[6]。鉴于此，本研究旨在分析安罗替尼联合复方斑蝥胶囊治疗不耐受化疗的驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD的效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年10月—2022年12月抚州市第一人民医院收治的48例不耐受化疗的驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD患者。（1）纳入标准：NSCLC参照文献[7]《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》中ⅢB、Ⅳ期诊断标准，COPD诊断标准参照文献[8]《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》；功能状态（PS）评分>2分；不能耐受化疗且未接受放化疗；表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1基因检测均为阴性；根据实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）1.1明确至少1个可测量病灶；认知功能正常，无精神系统疾病。（2）排除标准：治疗期间出现无法缓解的不良反应；心、肝、肾功能严重障碍；其他呼吸系统疾病；其他恶性肿瘤肺转移；凝血功能异常；依从性较差。用随机数字表法将患者分为试验组与对照组，各24例。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者或患者家属知情同意本研究。

1.2 方法

对照组选择复方斑蝥胶囊（生产厂家：陕西方舟制药有限公司，批准文号：国药准字Z20013152，规格：每粒装0.25 g）口服，0.75 g/次，2次/d。试验组在对照组的基础上给予盐酸安罗替尼胶囊（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180004，规格：12 mg）口服，每天1次，每次12 mg，持续治疗2周后停药1周，以此为1个疗程。所有患者均持续用药2个疗程。

1.3 观察指标及判定标准

（1）治疗后1个月，采用RECIST评价近期疗效，完全缓解：病灶消失且未出现新的病灶；部分缓解：病灶最长径总和减小≥30%，至少维持1个月；稳定：病灶最长径总和缩小<30%或增加<20%；进展：新的病灶出现或病灶最长径总和增加≥20%。客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率；疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。（2）细胞生长相关因子：采集患者治疗前后静脉血5 mL，转速、离心半径和时间分别设定为3 000 r/min、10 cm、10 min，离心操作完成后将上层血清分离作为待检样本，之后应用酶联免疫吸附法测定血管内皮细胞生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）肿瘤标志物：采取化学发光免疫分析法完成血清鳞状细胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平的测定。（4）生活质量：卡氏功能状态（KPS）评分增加不低于10分，表示生活质量提高，下降不低于10分，表示生活质量下降，评分变化介于之间为生活质量稳定。（5）不良反应：记录治疗期间患者出现呕吐、腹泻、咳血、手足综合征的情况。

1.4 统计学处理

在本次研究中，借助SPSS 25.0统计工具进行数据分析。对于计数资料，采用率（%）表示，进行字2检验；对于等级资料，应用Ridit检验进行比较；计量资料符合正态分布和方差齐性，采用（x±s）表示，组间比较进行独立样本t检验，组内比较进行配对t检验。当P<0.05时，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

试验组男15例，女9例；年龄49～68岁，平均（58.37±5.37）岁；病理类型：13例腺癌，11例鳞癌；临床分期：6例ⅢB期，18例Ⅳ期；吸烟14例。对照组男17例，女7例；年龄52～69岁，平均（59.08±5.54）岁；病理类型：12例腺癌，12例鳞癌；临床分期：9例ⅢB期，15例Ⅳ期；吸烟16例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

试验组客观缓解率（37.50%）与对照组（20.83%）比较，差异均无统计学意义（字2=1.613，P>0.05）；试验组疾病控制率为79.17%，高于对照组的50.00%，差异有统计学意义（字2=4.463，P<0.05）。见表1。

2.3 两组细胞生长相关因子比较

治疗前，两组患者VEGF、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组VEGF、MMP-9水平均降低，试验组VEGF、MMP-9水平均较对照组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组肿瘤标志物比较

治疗前，两组患者SCCA、CEA、Cyfra21-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均降低，试验组SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均较对照组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组生活质量比较

试验组生活质量优于对照组，差异有统计学意义（u=2.094，P=0.036），见表4。

2.6 两组不良反应比较

两组治疗期间均未出现严重不良反应，经干预后症状均消失。试验组出现1例腹泻，1例呕吐，2例手足综合征，不良反应发生率为16.7%；对照组出现2例呕吐，1例咳血，不良反应发生率为12.5%。两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

COPD会损伤呼吸道上皮细胞，导致肺功能障碍，加重NSCLC患者病情[9]。近年随着对肿瘤相关驱动基因研究的不断深入，靶向治疗已经成为晚期NSCLC合并COPD临床治疗的重要组成部分。安罗替尼是新型靶向抗肿瘤药物，通过抑制VEGF受体、血小板源生长因子受体等，减缓酪氨酸激酶活性，诱导肿瘤细胞凋亡。且有研究表明，安罗替尼对改善晚期NSCLC患者免疫功能也具有积极作用[10]。近年中医辅助治疗也在抗肿瘤过程中展现出显著优势。复方斑蝥胶囊为中成药，能抑制血管生成，增强抗肿瘤细胞杀伤作用。为了提高不耐受化疗晚期NSCLC合并COPD的临床疗效，本研究尝试将安罗替尼联合复方斑蝥胶囊应用于不耐受化疗晚期NSCLC合并COPD患者的临床治疗，取得了满意的临床效果，可显著改善患者生活质量。

SCCA主要在鳞状细胞癌中表达，其水平与肺鳞癌发展程度呈正相关。CEA主要分布于胚胎发育与肿瘤组织中，对肺癌诊断和预后有重要作用，且有研究表明，肺癌患者CEA水平明显高于良性病变患者和正常人群[11-13]。Cyfra21-1也是评估肺癌严重程度的常用标志物，其高表达与肿瘤细胞浸润和转移程度有关[14-15]。本研究中，治疗后两组SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均低于治療前，且试验组均低于对照组，表明安罗替尼能够有效降低血清肿瘤标志物水平，效果确切。

恶性肿瘤生长离不开新生血管。新生血管不仅为肿瘤提供营养物，还经循环带走其代谢产物，同时新生血管屏障功能较差，有利于肿瘤细胞转移[16-18]。VEGF在新生血管形成过程中起着决定性作用，也是公认与肿瘤生长、进展和转移密切相关的重要指标[19-20]。有研究指出，VEGF水平越高则肿瘤细胞浸润转移能力越强，抑制VEGF形成及其作用能阻断新生血管生成，抑制肿瘤进展[21]。MMP-9可降解基底膜的Ⅳ型胶原蛋白，参与肿瘤侵袭、转移过程。本研究中，治疗后，试验组VEGF、MMP-9水平均低于对照组，分析认为：两药均能抑制血管生长作用，联合可增强对血管生长的抑制作用，从而减缓肿瘤生长，促进病情转归。另外，本研究中，两组均未出现严重并发症，且两组并发症发生率间无明显差异，提示安罗替尼具有较高安全性。

综上所述，安罗替尼联合复方斑蝥胶囊治疗不耐受化疗驱动基因阴性晚期NSCLC合并COPD的安全性较高，且能抑制血管生成，降低肿瘤标志物水平，改善生活质量，增强治疗效果。

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（收稿日期：2023-10-07） （本文编辑：陈韵）