难治性抑郁症的精神外科治疗新进展

金柳荫,司璐佳,徐文倩,肖玲,王高华

1 前言

抑郁症是一种常见的、机制复杂的精神障碍,以情绪低落,兴趣减退,快感缺失为主要的核心症状并伴有焦虑,思维迟缓,认知功能损害等附加症状,其12个月的患病率为6.6%,终身患病率约为16.2%。在被诊断为抑郁症的患者中大约有1/3的患者被诊断为难治性抑郁症[1]。难治性抑郁症目前较为被广泛接受的观点是经两种及两种以上抗抑郁药足量足疗程治疗后仍没有效果或效果较小[2]。目前针对难治性抑郁症主要采取的措施有优化治疗比如增加药物剂量,与其他抗抑郁药的增效剂联合使用例如抗抑郁药和非典型抗精神病药联合使用等,不管是联合使用或者加大药物剂量,都有可能产生一些令患者无法接受的不良反应,同时也增加了患者的经济负担。精神外科手术的历史悠久,但一开始由于其手术并发症较为严重,并且随着安全有效的治疗药物的出现,精神外科手术逐渐被人们废弃,并且认为该治疗方法是违反人类伦理的、是不人道的,被广泛地污名化,有着一段十分黑暗的历史,而在媒体中的报道中也几乎都是负面的信息[3]。然而近几十年来随着功能磁共振的出现,立体定向技术的逐渐成熟,人们对于情绪的脑解剖结构的认识进一步加深,微创和无创手术技术的发展,深部脑刺激,皮质电刺激,迷走神经刺激术,伽马刀,磁共振引导下的高强度聚焦超声内囊前肢损毁术等手术逐渐开始用于难治性抑郁症的治疗。由于精神外科手术安全性越来越高而且部分手术方式具有可逆性,精神外科手术似乎可能成为治疗难治性抑郁症的另外一个选择。

2 抑郁症神经病理机制

目前认为抑郁症主要和前额叶皮质,岛叶,边缘叶和皮质下区域,杏仁核,海马,腹侧纹状体等区域的功能异常有关[4]。最近功能影像学的发展也提示了抑郁症患者这部分脑区的功能活动的异常,通过功能磁共振成像技术发现抑郁症患者的大脑左前扣带回、岛叶、右额下回和双侧额中回的激活模式与健康人群相比存在异常[5]。高分辨率糖代谢图像联合磁共振成像技术也发现,患有抑郁症的患者杏仁核和邻近海马糖代谢异常。通过对抑郁症患者进行抗抑郁药物治疗,并且在治疗后进行磁共振成像显示这些代谢异常区域的功能获得改善,这也进一步提示我们,抑郁症发病的神经病理机制可能和这些区域的结构和功能异常有关[6]。

除了大脑某些区域的功能异常与抑郁症发病有关,也有观点认为抑郁症的发病与神经环路的功能障碍有关。由于神经影像技术的发展,这些环路的功能和连接异常逐渐在抑郁症患者中被观察到。这些环路主要有默认模式环路由内侧前额叶皮质、后扣带回皮质和角回构成。显著性环路由扣带回前皮质,前岛叶和杏仁核等部分构成。负性情感环路包括杏仁核、海马、岛叶和前额叶皮质的背侧和腹侧部分还有奖赏环路和注意力环路等[7]。

随着神经影像技术的进一步发展,越来越多的研究表明抑郁症患者大脑局部区域存在功能的改变。这不仅让我们对抑郁症的发病机制有了进一步的了解,同时对于抑郁症的治疗也提出了新的见解和方法。

3 手术方式及目前的进展

3.1 深部脑刺激(DBS) DBS在1947年提出并作为一种治疗精神疾病的神经外科技术,其基于电极的立体定向植入并在特定的皮质下或深部结构中提供高频电流[8]。对于难治性抑郁症的治疗,DBS的主要刺激部位集中在胼胝体扣带回,伏隔核,腹侧内囊和腹侧纹状体,内侧前脑束等,这些对于难治性抑郁症患者的治疗有效率大概在40%～60%左右[9]。最近由 Zhou等[10]发表的一篇系统综述得出结论在刺激纹状体、内侧前脑束和伏隔核区域时,对于抑郁症症状的改善是有效的尤其是在治疗的第1,3,6和12个月。在DBS治疗过程中不良反应的发生率较低,其可接受性和安全性均较高,不良反应基本上为短暂且可逆的,但是DBS需要时常调节刺激大小影响了其可行性,且对于DBS的安全性和有效性均基于小样本的研究,需要进一步研究来探讨其有效性与安全性[11]。

3.2 经颅直流电刺激(tDCS) 从20世纪60年代BINDMAN 等使用tDCS刺激大鼠开始,tDCS逐渐在临床上开始使用。tDCS是一种无创的脑刺激技术,其使用电极对大脑施加微弱的直流电刺激进而改善抑郁症的一些症状。例如Boggio等[12]使用Go-no-go任务,对于26例抑郁症患者使用假对照实验,测量其认知功能,结果显示使用tDCS刺激实验组的左背外侧前额叶皮质,其认知功能比假对照组有了明显的提升,而它的不良反应比较轻微主要集中在轻度的短暂性头痛(持续时间小于1 h),刺激部位瘙痒感和刺激部位皮肤轻度短暂发红等。但最近几篇系统评价对于tDCS的效果存在疑问,Vigod等[13]对于tDCS治疗抑郁症在前人研究基础上继续做了系统综述和Meta分析,也并没有得到支持使用tDCS治疗抑郁症的证据,实验组和对照组在统计学上无显著差异,可能与样本含量和纳入研究的样本存在异质性有关。

3.3 迷走神经刺激术(VNS) VNS治疗需要在抑郁症患者左侧颈部植入电极,由此发放间歇性电刺激刺激左侧迷走神经。在美国和欧洲,VNS治疗被批准用于对4种抗抑郁治疗无效的难治性抑郁症患者的辅助治疗。Bottomley等[14]对于从2000年至2019年的成人抑郁症患者使用VNS同时联合抗抑郁药治疗的文献进行了系统综述和Meta分析,最终纳入了22篇文献,认为抗抑郁药联合VNS对于难治性抑郁症治疗来说是有益的。Conway等[15]对328例VNS 联合抗抑郁药和271例仅使用抗抑郁药的难治性抑郁症的患者进行比较,发现 VNS联合抗抑郁药治疗的患者有着较好的生活水平。治疗效果从治疗的第3个月开始且持续了5年。目前有关VNS治疗难治性抑郁症的研究主要集中在其长期有效性和安全性的多中心研究,及其对生活质量和认知等的影响上。由于VNS需要手术干预来植入电极和更换电池,在此过程中患者面临着手术可能带来的风险比如电极的植入可能会损伤神经系统并且还存在电极脱落的可能性、感染等。VNS电极的植入和电池的更换价格都非常昂贵,所以尽管越来越多的研究表明VNS可以改善难治性抑郁症患者的症状并且给患者带来好处,但它的这些局限性也限制了其广泛应用的可能性[16]。

3.4 伽马刀 伽马刀作为一种放射外科的技术,近几年来也被逐渐用于精神外科的治疗。Park等[17]首先报告了使用伽玛刀进行尾下束切开术治疗一位49岁患有难治性抑郁症的女性。该患者已经接受30年的抗抑郁治疗并且在这期间出现过9次想要自杀的想法。在接受手术的4个月后该患者汉密尔顿抑郁量表的得分明显下降并且停止了抗抑郁药物的使用,术后未见水肿。在之后随访的两年半里其抑郁症状并无加重同时也未见神经功能缺损[18]。但由于该手术方式存在辐射并且可能对需要手术区域之外的脑组织也同时造成损伤,故对其技术性的要求较高。临床上对于使用伽马刀治疗难治性抑郁症的研究较少,但作为一种无创性的外科手术,其治疗难治性抑郁症的安全性和有效性值得进一步研究[19]。

3.5 磁共振引导下的高强度聚焦超声内囊前肢损毁术(MRgFUS) Lynn等于1942年发现高强度的超声可以使动物的脑组织受到损伤开始,这项技术逐步被用于神经外科疾病的治疗。MRgFUS的消融部位主要集中在前扣带回,内囊前肢,边缘白质等[20]。内囊前肢是一个白质区域包含有腹内侧、眶额叶、扣带皮质和腹侧纹状体之间的纤维。Chang等[21]第一次对于4例难治性抑郁症患者进行了MRgFUS治疗,4例患者均对治疗作出了反应,症状获得了改善且无严重并发症。MD等对患有难治性强迫症和难治性抑郁症的16例患者使用了MRgFUS治疗,其中9例患者为难治性抑郁,7例患者为难治性强迫症,16例患者的症状均有了改善且手术中并没有出现严重的不良反应。Davidson等[22]对于使用MRgFU治疗精神疾病后,对10例患者的认知能力进行为期12个月的评估,10例患者主要是患有抑郁症或者强迫症。研究表明使用MRGFUS囊切开术没有导致这些患者认知能力的下降。

将MRgFUS用于颅内疾病的治疗是最近才开始,这得益于神经影像技术的进展和大量临床前研究。影像技术的发展和前临床研究的深入对于其临床上的运用提供了宝贵的指导意见,而将MRgFUS应用于难治性抑郁症的治疗更是最近几年才开展起来。MRgFUS作为一种无辐射且非侵入性的神经外科手术方式,有其特殊的优越性:不需要麻醉且无术后并发症,起效快且住院时间短,一般患者在住院1 d后即可出院。但其局限性也非常明显,尤其是当患者颅骨的密度太大的时候就不适合做这项手术。而且对于其近期和远期的安全性和有效性还需要更多样本和更为长期的研究[23-25]。

4 问题及展望

深部脑刺激、皮质电刺激术对于抑郁症治疗的有效性存在争议,主要和研究的异质性和样本的数量不足有关,但也有观点认为和手术所选择的部位有关。伽马刀和磁共振引导下的高强度聚焦超声内囊前肢损毁术由于其应用于治疗抑郁症的时间尚短,故其远期安全性和有效性仍然存在争议,需要进一步扩大研究来验证其安全性和有效性。不论是深部脑刺激、皮质电刺激术、伽马刀还是磁共振引导下的高强度聚焦超声内囊前肢损毁术都存在很多的局限性,其中安全性和有效性是最重要的因素,需要慎重加以考虑,同时对于患者的知情同意也是需要慎重对待。新时代发展起来的精神外科手术要非常谨慎考虑伦理方面的问题,同时要严格筛选进行手术治疗的患者,在对患者有益且不伤害的基础上进行精神外科治疗。