非自杀性自伤的内分泌免疫研究进展

周洛慧,苏颖芮,柳绪珍,孙静

非自杀性自伤(non-suicidal self-injury,NSSI)多发生在青少年和成年早期,可能与该时期大脑发育过程中冲动和情绪反应水平升高有关。一项Meta分析[1]显示,非临床患者中,青少年NSSI单次发生率约17.2%、成年早期约13.4%、成年人约5.5%。美国《精神障碍诊断和统计手册》第5版(DSM-5)中将NSSI视为可能的独立诊断实体。NSSI作为自杀的重要危险因素,已越来越被社会所重视。

NSSI涉及生物学、心理和社会等因素的相互作用。心理、社会因素等已进行了较多探讨,一些心理治疗已在NSSI患者中实施,仅较少部分有效。迄今为止,尚未发现精神药物对青少年NSSI具有特异性疗效。一些研究发现具有NSSI行为人群其内分泌和免疫发生一些变化,进一步探讨NSSI的内分泌免疫机制,可能有助于其早期预防与干预。

1 童年创伤与NSSI内分泌免疫机制

童年创伤与人的精神疾病有着密切联系。大量文献报道了童年创伤和NSSI之间的关联[2]。目前关于童年创伤与NSSI发生的生物学机制尚不明确。已有的研究提示,童年创伤作为一个慢性应激源,可能导致了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)等内分泌系统的变化,且童年创伤作为“隐形创伤”[3],可能会引发持久的全身炎症反应。

1.1 HPA轴

1.1.1 童年创伤与HPA轴 HPA轴由下丘脑、垂体和肾上腺组成,是参与应激过程的关键神经内分泌通路。童年创伤作为一种慢性应激,与成年时HPA轴功能失调相关,儿童时期受到虐待的成年人往往表现出更低的皮质醇水平[4],对应激表现出反应迟钝。Doom等[5]针对有/无虐待经历儿童皮质醇水平纵向研究发现,初始皮质醇较高的被虐待儿童,20周后显示皮质醇抑制,表明慢性高皮质醇水平后潜在的HPA钝化,这可能与慢性应激下持续驱动促肾上腺皮质激素(ACTH)后受体下调相关。皮质醇过量分泌可以对海马、杏仁核、额叶皮质、免疫功能和心血管系统等产生毒性作用,遭受童年创伤的个体出现迟钝的皮质醇反应可能是机体的适应性反应,以限制皮质醇对机体潜在的破坏性。

1.1.2 HPA轴与NSSI 为更好理解HPA轴对NSSI的影响,了解HPA轴在静息状态下、急性应激时、以及昼夜节律中动态变化十分重要。Reichl等[6]的研究发现,NSSI青少年访谈期间唾液皮质醇显著降低,童年创伤可能作为慢性应激源导致迟钝的皮质醇反应。Kaess等[7]研究儿童期遭受过虐待的人群,发现他们青春期早期垂体体积 (PGV) 和青春期中期皮质醇反应之间存在纵向关系,较大PGV与青春期较低的皮质醇觉醒反应相关;该发现与童年创伤导致HPA轴慢性过度激活,继而出现HPA轴功能衰减一致。

在特里尔社会应激测试(trier social stress test,TSST)诱发急性应激的背景下,Plener等[8]发现女性青少年中,具有NSSI行为者比无NSSI行为者急性应激下、皮质醇反应减弱、应答敏感性下降,这可能促进了个体对急性应激和应激反应适应不良的脆弱性。Klimes-Dougan等[9]针对青少年抑郁症人群的研究发现,同时患有抑郁症和NSSI行为者除表现出更迟钝的唾液皮质醇反应外,皮质醇反应程度与NSSI的严重程度相关,具有反复NSSI和自杀企图史的人群,在急性应激情况下皮质醇水平显著降低。

目前大量研究支持NSSI青少年在青春期表现为皮质醇反应迟钝,童年创伤在其中可能起到介导作用。未来需要进行更大样本量的前瞻性纵向研究,以了解患者HPA轴功能的潜在变化,进一步推断与应激相关的精神病理学的发展。

1.2 炎症

1.2.1 童年创伤与炎症 童年创伤作为“隐形创伤”,可能会引发持久的全身炎症反应。童年创伤可能与C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)水平升高相关,但研究结果并不一致。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)是一种新的慢性炎症生物标志物。研究发现,童年不良经历与青少年时期更高水平的suPAR相关[10],提示在传统的炎症生物标志物外加入suPAR,可能会改善与压力相关的炎症负荷的测量。此外,Kuhlman等[11]通过动物模型模拟童年创伤的亚型发现,不同亚型童年创伤导致不同类型炎症标志物变化,且婴儿期和青春期可能是儿童不良生活事件暴露的敏感时期。

关于童年创伤与炎症之间的生物学机制尚不明确,可能涉及多种假说:①童年创伤作为慢性应激源,直接影响神经内分泌。HPA轴的一个关键功能是调节炎症反应。肾上腺皮质激素受体(GRs)存在于包括大脑在内的全身细胞中,免疫细胞中亦可发现GRs,肾上腺皮质激素与GRs 结合可下调细胞因子的产生,对于预防炎症的持续升高至关重要。童年创伤可能导致GRs的甲基化[12],GRs功能降低,可能导致炎症程度加重。此外,慢性应激可以导致GRs抵抗,进而导致炎症反应下调失败[13]。GRs的敏感性受一组伴侣蛋白调控,最显著的是FK506结合蛋白51(FKBP5)。研究表明,FKBP5基因变异可能介导了童年创伤与应激相关疾病的发生[14]。反之,炎症亦可加重GRs功能受损[15],加重肾上腺皮质激素抵抗。②当感受到威胁时,交感神经系统释放去甲肾上腺素,促进骨髓干细胞的动员,激活白细胞、器官和组织中的免疫基因转录,上调炎性细胞因子的产生和释放等。

1.2.2 炎症与NSSI 免疫系统直接或间接的激活可能是NSSI行为的生物学机制之一。Kindler等[16]研究发现,NSSI女性青少年白细胞绝对数量、白细胞/皮质醇比值(衡量社会压力的一种方法)高于健康对照组,且儿童期被虐待程度与白细胞/皮质醇比值显著相关,童年虐待可能是免疫激活的潜在原因。值得注意的是,白细胞可能产生拮抗疼痛的镇痛介质,这可能与NSSI患者疼痛敏感度降低有关[17]。

炎症与NSSI患者童年创伤暴露类型、时间亦可能有关。Meta分析发现[18],童年创伤与NSSI患者成年期炎症标志物CRP、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增加显著相关;童年创伤暴露类型对炎性标志物的影响存在差异,如身体、性虐待与TNF-α、IL-6增加显著相关,情感忽视与CRP增加显著相关。Russell等[19]未发现儿童期的炎症介导了童年创伤与NSSI行为,儿童期创伤引起的全身炎症差异可能到成年才表现出来。NSSI与冲动增强有关。Kim等[20]研究发现,NSSI与行为冲动增强、血清TNF-α水平升高相关。TNF-α亦可能与自我伤害的强迫性相关;小鼠模型中,TNF-α信号传导升高导致强迫症样行为[21]。

目前关于炎症与NSSI的相关性研究大部分来自横断面研究,无法确定因果关系,NSSI行为本身会触发免疫、诱发炎症反应,通过孟德尔随机化等方法进一步研究炎症与NSSI行为的因果关系是必要的。

1.3 针对NSSI患者HPA轴和炎症变化的治疗策略 辩证行为治疗(DBT)、认知行为治疗(CBT)和基于心理的治疗(MBT)对于青少年NSSI治疗有一定效果。目前研究显示尚未有精神药物对青少年NSSI具有特异性疗效。Cullen等[22]研究发现N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,NAC)可显著降低NSSI患者自伤的频率,有望成为潜在治疗选择。抗炎干预治疗效果的证据较为有限,但研究发现英夫利昔单抗(特异性抑制TNF-α功能的强效抗炎单克隆抗体)对改善炎症生物标志物较高的难治性抑郁症患者[23]、儿童期遭受身体/性虐待的双相情感障碍患者的抑郁症状有效[24],未来关于抗炎治疗在NSSI患者中的疗效值得进一步研究。物理治疗如重复经颅磁刺激(rTMS)对于NSSI患者疗效研究尚有限。

2 NSSI其他内分泌相关研究进展

2.1 NSSI患者下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴变化 Flach等[25]研究发现女性青少年NSSI患者显示出HPT轴功能改变;与健康对照相比,fT3/fT4比值减弱,表明NSSI患者存在从T4到T3的转化中断;从T4到T3的异常转换可能会导致乏力、抑郁和注意力集中困难;该研究未发现较高频率的NSSI行为与更强的内分泌改变存在关联。

2.2 NSSI患者下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴变化 多囊卵巢综合征(polycysticovarian syndrome,PCOS)是一种内分泌疾病,与抑郁、焦虑、自残、自杀意念水平升高有关。Wang等[26]指出,PCOS患者的HPA轴和下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴可能存在异常,包括促性腺激素释放激素脉频异常、促黄体生成素/卵泡刺激素比值升高、肾上腺和卵巢雄激素排泄过多。Williams等[27]针对社区人群的研究发现,PCOS患者表现出更多的NSSI和自杀意图,建议对患者进行终生筛查。

2.3 针对NSSI患者HPT、HPG变化的治疗策略 目前尚未有针对NSSI患者共病治疗的相关研究。使用左旋甲状腺素(LT-4)作为情感障碍的辅助治疗已被反复研究证实,基于CBT、改变饮食和运动的生活方式有助于改善PCOS肥胖患者的抑郁症状[28],二甲双胍改善PCOS患者的月经周期、葡萄糖水平和肥胖情况的同时,亦可降低PCOS罹患双相情感障碍的风险[29],其他情感障碍的共病治疗可能为NSSI相关治疗提供研究方向。

结语:暴露于童年创伤被诸多研究支持为NSSI发生的风险因素。童年创伤与HPA轴钝化、炎症反应关系密切。另外HPT轴、HPG轴亦参与了NSSI的发生。尽管心理治疗、物理治疗对NSSI具有一定干预效果,仍需更多的研究验证非药物干预的有效性。青少年NSSI的药物治疗疗效欠佳。目前关于NSSI人群相关 HPA轴、HPT轴、HPG轴和炎性因子水平变化研究存在局限性,如小样本和缺少纵向研究。另外,NSSI人群具有明显的异质性,与一生仅一次或两次NSSI行为青少年相比,频繁实施NSSI的青少年其神经生物学特征可能存在明显差异。针对不同年龄段、伴随的精神疾病进行纵向研究,将有助于探讨NSSI生物学指标,从而早期筛查并干预NSSI行为。