乳腺非肿块型病变粗针穿刺活检病理学低估的危险因素分析

徐蕾 姚艳芝 胡小祥

乳腺非肿块型病变（non-mass lesion，NML）是指乳腺病变在超声图像上无明确边界，且在2 个及2 个以上不同超声扫查方向上均不具有空间占位效应的病灶。在超声声像图上主要表现为片状低回声区、导管状低回声、结构紊乱区、散在或簇状分布微钙化区，可见于导管原位癌、浸润性导管癌、炎性病变、不典型增生、导管内乳头状瘤、纤维囊性变、腺病等病理类型。早期乳腺癌、高风险病灶常常表现为非肿块型[1]，据报道，高达51.5%恶性NML 为导管原位癌[2]，因此NML 的准确诊断有助于早期发现乳腺癌或癌前病变，及时给予合理治疗，从而改善患者的预后。目前，对乳腺NML 的超声特征研究较少，且良、恶性NML 超声征象存在重叠，NML 的超声诊断效能不高[2-3]，其明确诊断多依赖于超声引导下粗针穿刺活检（ultrasound-guided core needle biopsy，US-CNB）。US-CNB 是目前术前明确乳腺病变性质的主要手段，目前多数研究均证实了超声引导下乳腺空芯针穿刺活检的准确性很高，但US-CNB 存在一定的病理学低估率[4-5]，尤其对于NML。据文献报道，NML 穿刺病理学低估率明显高于肿块型病变[6]，导致NML 后续临床治疗决策的失误，影响患者最佳治疗方案的选择，甚至错失早期治疗乳腺癌的机会。但目前NML 穿刺活检低估的影响因素尚不明确，因此，本研究对乳腺NML 的临床表现、声像图特征、穿刺相关因素等多因素进行对比研究，探讨NML 穿刺活检病理学低估的影响因素。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性收集2018 年3 月至2021 年12 月永康市第一人民医院行超声引导下空心针穿刺活检的乳腺NML 患者293 例。排除标准：（1）对乳腺病变为非肿块型的认定，2 位超声医师意见存在分歧；（2）对于US-CNB 提示良性病变者，患者未随访或随访时间不足1 年；（3）超声检查随访过程中，病灶体积增大超过20%或乳腺影像报告数据与系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分类升级但拒绝接受外科手术或行第2 次US-CNB 者。最终纳入239 例女性患者239 个病变，患者年龄21～83 岁。根据术后病理与穿刺病理检查结果分为病理学低估组28 个和未低估组211 个。本研究经本院医学伦理委员会审查同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 所有患者均常规进行临床检查、超声检查及US-CNB。临床检查包括NML 是否可触及、局部疼痛、乳头溢液等。

乳腺和腋窝淋巴结超声检查使用Mindary Resona7、GE E9 彩色多普勒超声诊断仪，线阵高频率探头，频率5～14 MHz。对NML 及同侧腋窝淋巴结进行全面扫查，并明确NML 超声特征，包括病灶部位、大小、超声类型、微钙化、血流分级（Adler 分级法）、BI-RADS 分类、腋窝淋巴结状态（以皮质弥漫/局部增厚≥3 mm、淋巴结门部消失、实质内异常回声、非淋巴门型血流作为异常淋巴结征象）。其中病变超声类型参照Ko 等[7]的分型方法，根据NML 的超声表现特征将其分为4 种类型：（1）超声Ⅰ型，呈导管状低回声，表现为具有平行走向的导管状结构，导管低回声区域伴或不伴有微钙化；（2）超声Ⅱ型，呈片状低回声区，表现为非导管分布片状低回声区域，片状低回声区域伴或不伴有微钙化；（3）超声Ⅲ型，呈结构紊乱区，表现为垂直导管走向的结构变形扭曲区；（4）超声Ⅳ型，为声影相关的NML，表现为片状低回声区域或结构紊乱区伴相关的后方声影；见图1。

图1 乳腺非肿块型病变超声分型的影像图（A：超声Ⅰ型，呈导管状低回声；B：超声Ⅱ型，呈片状低回声区；C：超声Ⅲ型，呈结构紊乱区；D：超声Ⅳ型，为声影相关的非肿块型病变）

参照“超声引导乳腺病灶和区域淋巴结穿刺活检专家共识与临床操作意见”[8]，由2 位经验丰富的超声科副主任医师在超声引导下采用14G 全自动空心针对NML 进行活检，以钙化聚集区、极低回声区、结构异常紊乱区、血供异常丰富区作为病灶主要穿刺靶区，以180°扇形方向对病灶进行多点穿刺取材，获取病变组织2～5 条，记录每个病灶穿刺相关参数，包括多点取材（以每个病灶有效穿刺次数反映多点取材程度；以每次穿刺组织条长度≥0.5 cm 为1 次有效穿刺，且每次穿刺区域相互不重叠）及穿刺组织量（指所有穿刺组织条总长度）。

根据第1 次穿刺的病理检查结果进行不同处理，高危病变和原位癌患者接受外科手术，良性病变患者建议密切随访（穿刺后6、12 个月时超声复查）或二次US-CNB；当穿刺病理检查结果与影像学检查结果不相符，即“病理-影像”不一致者[9]行外科手术；随访过程中发现病灶体积增大或BI-RADS 分类升级，建议外科手术或二次穿刺，二次穿刺结果参照上述临床处理方法。

将最终外科手术病理检查结果与第1 次穿刺病理检查结果对比，当病变最初被US-CNB 诊断为良性病变、高危病变或原位癌，但后续的手术切除时被诊断为高危病变、原位癌或浸润性癌时，将其定义为USCNB 病理学低估[10]。低估率=低估病例数/第1 次USCNB 总病例数×100%。对比低估组与未低估组两组患者临床表现、声像图特征和穿刺相关参数的差异。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher 确切概率法。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素分析，采用多因素logistic 回归分析确定与US-CNB 病理学低估相关的独立影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 239 个NML 病理检查结果 239 个NML 中，穿刺病理检查结果提示良性病灶84 个，高危病灶16 个（包括导管内乳头状瘤7 个、导管不典型增生5 个、硬化性腺病3 个、导管上皮柱状细胞变1 个），原位癌64 个，浸润癌75 个。US-CNB 提示高危病灶、原位癌、浸润癌患者均行外科手术治疗，良性病变中18 例行外科切除术，随访过程中2 例患者行二次US-CNB 后继续随访，3 例患者行二次US-CNB 后行外科手术。239 个NML中28 个病灶出现穿刺病理学低估，总低估率为11.72%（28/239），其中4 个良性病灶升级为高危病灶，1 个良性病灶升级为浸润癌，良性病灶低估率5.95%（5/84）；2 个高危病灶升级为导管原位癌，1 个升级为浸润癌，高危病灶低估率18.75%（3/16）；20 个原位癌升级为浸润癌，低估率为31.25%（20/64），其中11 个原位癌升级为原位癌伴微小浸润，低估率为55.0%（11/20）。未低估组211 例，包括1 例US-CNB 提示浸润癌，术后病理检查结果为导管原位癌伴微小浸润，1 例US-CNB 提示原位癌伴可疑微浸润，术后病理检查结果为原位癌。

2.2 两组患者临床表现、超声特征、穿刺相关参数的比较 两组患者年龄、病灶可触及、乳头溢液、病灶部位、大小、取材组织量的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；低估组与未低估组的病灶局部疼痛、超声类型、血流分级、BI-RADS 分类、多点取材的差异均有统计学意义（均P＜0.05），低估组伴微钙化的比例及伴腋窝异常淋巴结的发生率均高于未低估组（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床表现、超声特征、穿刺相关参数的比较

2.3 NML 穿刺病理学低估的多因素分析 多因素logistic 回归分析结果示，即超声Ⅱ型、血流分级高、伴腋窝异常淋巴结为NML 发生US-CNB 病理学低估的危险因素，多点取材为其保护因素，见表2。

表2 病理学低估的多因素logistic 回归分析

3 讨论

NML 约占乳腺病变的9.21%，病理种类多，超声表现多样，良、恶性病变声像图特征存在交叉，容易发生误诊。超声引导下穿刺活检是术前明确NML 性质的最主要手段，但乳腺NML 病变US-CNB 的一大问题是存在穿刺组织病理学低估。前期研究认为，14G 空心针穿刺活检诊断乳腺结节与术后病理具有较好的一致性[11]，可避免穿刺病理学低估等问题，且不增加出血、感染等并发症发生率[12]。但本研究结果显示，NML的US-CNB 病理学低估率仍高达11.72%，高于大部分肿块型病变的研究结果[13-14]，这说明乳腺NML 存在较高的穿刺组织病理学低估风险，寻找与NML 穿刺低估的相关因素，降低NML 穿刺活检低估率，可避免因病理学低估影响患者诊疗方案的决策。

乳腺NML，尤其是超声Ⅱ型病变，声像图表现通常缺乏特异性，病灶可疑恶性区域声像图无法精准定位，使得穿刺靶目标不明确，穿刺取样组织偏倚大，易造成穿刺组织病理学低估。另外，NML 存在异质性，通常导管普通型增生、非典型增生、原位癌、浸润癌等多种成分同时存在，易导致术后发生组织病理学升级。多点取材可能是降低上述风险的重要手段。本研究采用病灶的有效穿刺次数来代表多点取材程度，结果提示，3 个、4 个有效穿刺取材的穿刺组织低估率明显降低，5 个有效穿刺取材虽未呈现出统计学意义，但也呈降低穿刺低估率的趋势。由此可见，多点取材可以有效降低NML 的穿刺低估率，为其保护因素。结合本研究结果，笔者建议对NML 穿刺取样应≥3 次有效穿刺取材。

NML 血流分级为Ⅱ、Ⅲ级的穿刺组织低估率明显高于血流0、Ⅰ级，且随分级升高NML 低估风险呈上升趋势，这与Kulka 等[15]探讨降低乳腺乳头状病变术前穿刺诊断低估研究结果类似，血流分级是鉴别NML 良、恶性的一个重要指标，NML 恶性病变或高危病变血流分级较良性病变高[16]。因此，对血流分级高的NML 应注意存在穿刺病理学低估的风险。

Liu 等[5]、Park 等[17]在探讨US-CNB 为导管原位癌的术后病理学升级相关的风险因子中，发现伴有腋窝异常淋巴结者，术后组织病理学升级率明显升高。本研究结果同样提示腋窝淋巴结异常与NML 穿刺病理学低估相关，这可能与低估组中71.4%（20/28）为原位癌有关，因早期研究已证实腋窝异常淋巴结与导管原位癌存在浸润成分显著相关[18]。因此，对于导管原位癌伴腋窝异常淋巴结，推荐术前行腋窝淋巴结穿刺活检，有助于发现已发生腋窝淋巴结转移的低估患者。对于高危病灶伴腋窝异常淋巴结，应警惕组织病理学低估的可能，做好相应的临床处理预案。

目前，在导管原位癌病理学低估的研究中一些已经确定的危险因素[5,17-19]，如病灶大小和可触及性、疼痛、伴微钙化和穿刺组织量等，在本研究中并未呈现出阳性结果。理论上，病灶越大，越容易出现病理学低估，但多点取材及充分取样可能是避免该因素造成病理学低估的重要手段。可触及性、疼痛、钙化点的意义在前期不同研究中存在争议[5,19]，本研究中这些因素未导致穿刺后病理学低估，这可能与不同研究的样本量大小、病例纳入标准、分析统计方法不同等因素有关。对于穿刺组织量，本研究采用了14G 穿刺针，取样组织量较大，取材较为充足，有效的避免手术后病理学升级。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为单中心小样本资料，病例选择存在一定的偏倚，尤其是低估组中原位癌伴微小浸润的比例偏高（55.0%）。其次，前期研究认为，对US-CNB 良性病变，“病理-影像”不一致可发现大部分低估的患者，小部分患者在长时间随访中得以发现，长时间随访仍然是发现病变升级的重要手段，针对“病理-影像”一致US-CNB 良性病例，目前临床多建议患者定期随访，在长时间随访中证实其真阴性[20]；本研究良性NML 超声随访时长偏短（1年），可能遗漏小部分低估病例，后期研究应适当延长随访时间。

综上所述，乳腺NML US-CNB 存在较高的病理学低估率。若NML 超声表现为片状低回声区、血流分级高、伴有腋窝淋巴结异常，US-CNB 病理学低估风险高，穿刺时应注意病灶多点取材，且后续临床处理上应做好出现病理学低估的相应预案。