达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年糖尿病合并射血分数保留心衰的效果

洪叶枫 阮士苗 郭梦琪 刘松 张文忠

［收稿日期］2023-01-23;  ［修订日期］2023-07-17

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（82000417）

［第一作者］洪叶枫（1995-），男，硕士研究生。

［通信作者］张文忠（1980-），男，博士，教授，硕士生导师。E-mail：xxmczwz@qdu.edu.cn。

［摘要］  目的

探討达格列净联合沙库巴曲缬沙坦对老年糖尿病合并射血分数保留心衰（HFpEF）病人的临床疗效。

方法  收集老年HFpEF合并糖尿病病人180例，分别应用达格列净+沙库巴曲缬沙坦治疗（C组）、沙库巴曲缬沙坦治疗（B组）、常规心衰治疗（对照组，A组），各60例，治疗时间6个月。检测并比较各组治疗前后心功能指标左室舒张末径（LVEDD）、左房内径（LAD）、左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度/舒张早期二尖瓣环峰值速度（E/e）、血压、N端前体脑利钠肽（NT-ProBNP）及治疗效果。

结果  治疗前各组基线资料差异无显著性（P>0.05）。治疗后各组血压、NT-proBNP、LVEDD、LAD、E/e均较治疗前明显降低（t=5.82～26.31，P<0.05）；C组治疗后血压、NT-proBNP下降较A组、B组更明显（F=11.53、33.14，H=42.48，P<0.01），LVEDD、LAD、E/e下降较A组更明显（F=10.53～14.07，P<0.01），C组LVEDD、LAD、E/e下降与B组比较差异无显著性（P>0.05）。C组治疗后总体有效率较其他两组明显升高（χ2=22.047，P<0.05）。随访6个月，心血管原因再入院病人C组5例（8.3%），B组8例（13.3%），A组18例（30.0%），B组、C组再入院率较A组明显降低（χ2=11.446、6.730，P<0.05），但B组与C组差异无显著性（P>0.05）。各组均无明显药物不良反应。

结论

达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年糖尿病并HFpEF病人短期内即可起到降压、降低 NT-proBNP 水平的作用，二者在改善病人心功能方面发挥协同作用，且安全性高。

［关键词］  心力衰竭，舒张性；糖尿病，2型；达格列净；沙库巴曲缬沙坦；治疗结果

［中图分类号］  R541.6

［文献标志码］  A

［文章编号］  2096-5532（2024）01-0052-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.010

［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］  https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240311.1555.003;2024-03-12  15：29：39

Efficacy of dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan in elderly patients with diabetes mellitus and heart failure with preserved ejection fraction

＼ HONG Yefeng， RUAN Shimiao， GUO Mengqi， LIU Song， ZHANG Wenzhong

＼ （Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the clinical efficacy of dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan in elderly patients with diabetes mellitus and heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）.

＼ Methods＼ Elderly patients with HFpEF and diabetes mellitus （n=180） were treated for 6 months with dapagliflozin + sacubitril/valsartan （group C， n=60）， sacubitril/valsartan （group B， n=60）， and conventional heart failure therapy （group A， n=60）. The efficacy was compared based on the cardiac function indicators such as left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD）， left atrial diameter （LAD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， ratio of the early diastolic velocity of mitral inflow to the early diastolic velocity of mitral annular motion （E/e）， blood pressure， and N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide （NT-ProBNP） before and after treatment.

＼ Results＼ There were no significant differences between the groups at baseline before treatment （P>0.05）. Blood pressure， NT-pro-

BNP， LVEDD， LAD， and E/e were significantly lower after treatment （t=5.82-26.31，P<0.05）. Blood pressure and NT-pro-

BNP decreased more significantly in group C than in the other two groups （F=11.53，33.14;H=42.48，P<0.01）. LVEDD， LAD， and E/e decreased more significantly in group C than in group A （F=10.53-14.07，P<0.01）. The decreases in LVEDD， LAD， and E/e were not significantly different between groups C and B （P>0.05）， The overall efficiency was significantly higher in group C compared to the other two groups （χ2=22.047，P<0.05）. Readmission for cardiovascular reasons at 6 months of follow-up occurred in 5 patients （8.3%） in group C， 8 patients （13.3%） in group B， and 18 patients （30.0%） in group A， with a significantly lower rate of cardiovascular readmission in groups B and C compared to group A （χ2=11.446，6.730;P<0.05）. There was no significant difference between groups B and C （P>0.05）. There were no significant adverse reactions in groups.

＼ Conclusion

Dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan can rapidly lower blood pressure and NT-proBNP levels in the treatment of elderly patients with diabetes mellitus and HFpEF， and play a synergistic role in improving patients cardiac function with a high safety profile.

［Key words］＼ heart failure， diastolic; diabetes mellitus， type 2; dapagliflozin; sacubitril/valsartan; treatment outcome

心力衰竭（HF）病人超過一半为射血分数保留心衰（HFpEF），且其比例继续增加［1］。HFpEF病人具有HF的临床症状和体征，但左心室射血分数（LVEF）正常或接近正常，其诊断困难，发病机制高度异质［2］。与HFpEF相关的疾病患病率和住院率正在增加，尚无有效治疗方法［3］。HFpEF病人中合并糖尿病的比例高且与HFpEF的发病率和死亡率增加有关［4］。沙库巴曲缬沙坦属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，主要作用为抗血管重塑和心肌重构［5］。达格列净属于钠葡萄糖协同转运蛋白2型抑制剂（SGLT2i）类药物，能够减少葡萄糖的重新吸收，降低血糖，有助于减轻体质量和血压［6］。最新的HF治疗专家共识中指出，SGLT2i和ARNI均为基础的“新四联”规范化HF治疗药物，在HFpEF病人中也被推荐使用［7-8］。本研究回顾性分析老年HFpEF合并糖尿病病人应用达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗的临床效果，现将结果报告如下。

1  资料与方法

1.1  研究对象

收集2021年1—12月我院收治老年HFpEF合并糖尿病病人180例，男83例，女97例；年龄65～83岁，平均（72.63±4.36）岁。病人纳入标准：①年龄≥65岁；②符合《2018年中国心力衰竭与治疗指南》HFpEF诊断标准［9］；③2型糖尿病诊断采用《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》标准［10］，病人病程超过3个月且规律服用降糖药物。排除标准：①严重心脏瓣膜病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病病人；②合并肝肾功能衰竭病人；③1型糖尿病及酮症酸中毒病人；④低血压症状或收缩压<12 kPa病人;⑤急性感染性疾病、系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎、动脉炎等疾病病人；⑥严重凝血功能障碍者;⑦严重精神障碍者;⑧对诺欣妥或达格列净过敏的病人;⑨过量饮用乙醇或吸毒病人。其中应用达格列净+沙库巴曲缬沙坦治疗（C组）60例，沙库巴曲缬沙坦治疗（B组）60例，常规治疗60例（对照组，A组）。3组性别、年龄、合并疾病、血压等指标比较差异无显著性（P>0.05）。见表1。病人临床资料来源于青岛大学附属医院门诊及住院电子病历系统，病人部分资料通过电话、微信随访及门诊复查等方式得到。本文研究已获得青岛大学附属医院伦理委员会批准。

1.2  治疗方法

本文3组均给予基础治疗，包括改善生活方式、积极治疗原发病、抗HF及心室重构治疗（琥珀酸美托洛尔、厄贝沙坦、螺内酯等）、降糖治疗（以阿卡波糖、二甲双胍为主，血糖控制不佳者加用胰岛素）。在此基础上，C组口服沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司）200 mg每天2次+达格列净（阿斯利康制药有限公司）10 mg每天1次；B组口服沙库巴曲缬沙坦200 mg每天2次；A组仅给予基础HF治疗。各组治疗中不再使用厄贝沙坦等血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物。治疗时间6个月。

1.3  检测指标

1.3.1  血清及心功能指标检测  采集病人静脉血，检测血清中N端前体脑利钠肽（NT-ProBNP）、糖化血红蛋白（HbA1c）及血肌酐（Scr）的浓度。应用心脏彩超检测病人左室舒张末径（LVEDD）、左房内径（LAD）、LVEF、左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度/舒张早期二尖瓣环峰值速度（E/e）。血压测量采用鱼跃电子血压计，晨测病人坐位血压2次，取平均值。

1.3.2疗效观察  治疗结束后，根据美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级进行疗效判定。显效：心功能改善大于2级，胸闷、气短等症状基本消失，日常生活能够自理；有效：心功能改善大于1级，胸闷、气短等症状明显改善，可在他人协助下完成大多数日常活动；无效：治疗后病人各项症状与体征均无明显改善甚至恶化。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.3  药物不良反应及心血管再入院率  治疗期间观察病人有无肌肉酸痛、心肌酶谱异常、肝功能转氨酶≥正常值3倍等药物不良反应以及病人因为HF原因再入院及死亡情况。

1.4  统计学处理

采用IBM SPSS 25.0软件进行统计学分析。正态分布的定量资料以±s表示，组内治疗前后比较采用配对t检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较使用LSD法。非正态分布的定量资料以M（Q1，Q3）形式表示，组内治疗前后比较采用配对样本Wilcoxon秩和检验；多组间数据比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以百分率表示，数据间的比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，两两比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  各组治疗前后血压水平比较

治疗前各组收缩压（SBP）、舒张压（DBP）差异无显著性（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后3组SBP、DBP均明显下降，差异具有统计学意义（t=15.56～26.31，P<0.01）。治疗后各组间SBP、DBP及治疗前后其差值比较，差异有统计学意义（F=11.53～33.14，P<0.01），C组SBP、DBP及治疗前后差值与其他两组比较差异有显著性（P<0.01）。见表2。

2.2  各组治疗前后NT-proBNP水平比较

各组治疗前NT-proBNP差异无显著性（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后3组NT-proBNP均明显下降，差异有统计学意义（Z=-6.74～-6.33，P<0.01）。治疗后各组间NT-proBNP及治疗前后其差值比较，差异有显著性（H=42.48、37.11，P<0.01），C组的NT-proBNP及治疗前后差值与其他两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3  各组治疗前后心脏结构及功能指标比较

治疗前各组LVEDD、LAD、E/e差异无显著性（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后3组LVEDD、LAD、E/e均明显下降，差异具有统计学意义（t=5.82～18.74，P<0.01）。治疗后3组的LVEDD、LAD、E/e及治疗前后差值比较差异有统计学意义（F=10.53～14.07，H=33.65～57.61，P<0.01）；两两比较显示，C组与A组差异有统计学意义（P<0.01）。见表4。

2.4  各組治疗后临床总有效率比较

本文3组治疗后总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=22.047，P<0.01）；两两比较结果显示，C组总有效率较A组、B组增高（χ2=20.833、5.926，P<0.05）。见表5。

2.5  各组药物不良反应及心血管再入院率比较3组治疗过程中无明显药物不良反应，无低血压、低血糖症状。治疗6个月后各组心血管再入院率分别为：C组5例（8.3%），B组8例（13.3%），A组18例（30.0%）。C组和B组心血管再入院率较A组明显降低（χ2=11.446、6.730，P<0.05），C组与B组差异无显著性（P>0.05）。各组不同时间累计心血管再入院率见图1。

3  讨  论

糖尿病为危害老年人健康的主要原因之一，其合并HF的风险较高，使得病人死亡率增加而且预后恶化［11］。伴有糖尿病的HFpEF病人的特点是LVDD障碍、左心室腔减小伴充盈压升高以及冠状微血管功能障碍［12］。糖尿病使病人心脏暴露在富含脂肪酸和细胞因子的高糖血症环境中［4］，并且高糖血症会导致心肌功能障碍［13］。此外，糖尿病所引发的代谢变化、炎症反应、纤维化和心肌僵硬，均为HFpEF的表型［14］。糖尿病所导致的代谢异常与高糖血症、促炎反应和脂肪毒性也在HFpEF的发展中发挥重要作用［15］。

本文研究结果显示，经过6个月的治疗，达格列净+沙库巴曲缬沙坦组治疗总体有效率高于其他两组，病人的临床症状减轻。达格列净可以起到良好的抗炎效果，与沙库巴曲缬沙坦协同进一步拮抗交感系统与肾素-血管紧张素系统，减轻病人的症状，病人的生活质量随之提高。

高血压为最重要和最常见的HFpEF病因，控制血压可改善病人的预后［8］。沙库巴曲缬沙坦可以减少血管收缩和醛固酮的产生，起到降压的作用［5］。既往研究显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂同样也可以起到降血压的作用［16］。本文研究结果显示，达格列净+沙库巴曲缬沙坦组病人治疗后SBP和DBP较治疗前明显下降，且其下降程度较其他两组更加显著，表明达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗可以更加有效地控制病人的血压，

起到保护心血管作用［17］。

NT-proBNP是目前应用最为广泛的HF标记物［18］，其升高提示病人HF负荷较重、预后不佳［19］。有研究使用沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF病人，治疗12周时病人NT-proBNP的降幅比使用缬沙坦治疗的HFpEF病人更大［20］。本文达格列净+沙库巴曲缬沙坦组病人治疗后NT-proBNP较沙库巴曲缬沙坦组下降更明显，提示达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗具有协同作用。

LVEDD、LAD为心脏超声检查中的常规指标，在一定程度上提示病人心脏的形态和重构情况；E/e值是评估心脏舒张功能的可靠指标，可较好地反映左心室的充盈压［9］。本文研究结果显示，治疗后达格列净+沙库巴曲缬沙坦组LVEDD、LAD、E/e较对照组下降明显，但与沙库巴曲缬沙坦组比较下降值差异无统计学意义，提示达格列净治疗早期即可发挥降压功效，达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗对心脏重构和功能的影响还需进一步长期随访。

达格列净治疗可以改善糖尿病病人的心血管和肾脏结局，包括因HF而导致的住院［21］。本研究结果显示，达格列净+沙库巴曲缬沙坦治疗组和沙库巴曲缬沙坦治疗组病人的心血管再入院风险均较对照组降低，说明沙库巴曲缬沙坦的应用可以使病人的HF状态趋于稳定。虽然达格列净+沙库巴曲缬沙坦组病人心血管再入院率较沙库巴曲缬沙坦组有所降低，但差异无统计学意义，这可能是由于本研究纳入人群数量较少和随访时间有限造成，还需进一步扩大纳入人群数量和延长随访时间。

综上所述，达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗老年糖尿病合并HFpEF病人，短期内即可起到降压、降低NT-proBNP水平的作用，两种药物在改善病人心功能方面发挥协同作用，且安全性高。老年糖尿病合并HFpEF病人可选择应用达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗提高生活质量，改善预后。由于本研究是回顾性研究，达格列净联合沙库巴曲缬沙坦在临床使用中纳入样本数量、随访时间有限，需大样本多中心、高质量、长期随机对照研究进一步证实二者联合应用在抗心肌重构方面的有效性。

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（本文編辑  黄建乡）