沙库巴曲缬沙坦的药代动力学和药效学特点

刘岳，汪芳

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1的比例结合而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在[1-3]。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物。其最小晶体结构是由阴离子部分（6个分子的沙库巴曲和6个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18个钠盐）和15个分子的水组成（图 1）[2]。

图1 沙库巴曲缬沙坦分子结构

沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制NEP，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。目前沙库巴曲缬沙坦有50 mg（沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg）、100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）、200 mg（沙库巴曲97 mg/缬沙坦103 mg）三种剂型。

基于多项临床试验，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的《2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新》已经把沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭治疗的Ⅰ类推荐[4]，建议纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级的射血分数降低的患者，若血压水平能耐受目标剂量的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB），应更换为ARNI；为了能获得更好的预后，也可以起始治疗就使用ARNI。

1 沙库巴曲缬沙坦的药代动力学特点

1.1 吸收和利用

沙库巴曲缬沙坦是薄膜糖衣片，可在体内分解为完全独立的缬沙坦和沙库巴曲两部分。沙库巴曲在体内很快在肝脏被羧酸酯酶（CES-1）分解成LBQ657[3,5]。LBQ657是沙库巴曲唯一的代谢产物[6]。食物对沙库巴曲缬沙坦在人体中暴露量没有显著影响[7]，故餐前餐后均可服用，口服沙库巴曲缬沙坦的生物利用度≥60%，可很快被吸收。

在健康志愿者（白种人为主）中进行的沙库巴曲缬沙坦单次给药剂量递增试验中[2]，单次口服200 mg、600 mg、90 mg、1200 mg后，沙库巴曲缬沙坦代谢产物的达峰时间（Tmax）分别为：沙库巴曲0.5～1.1 h，LBQ657 1.9～3.5 h，缬沙坦1.7～2.2 h。沙库巴曲的药-时曲线下面积（AUC）随着给药浓度的升高而升高，而药峰浓度（Cmax）值仅在200～900 mg剂量范围内随着给药浓度的升高而升高。LBQ657的AUC和Cmax均随给药浓度的升高而升高。缬沙坦的AUC和Cmax与给药剂量呈线性关系。

沙库巴曲缬沙坦多次给药剂量递增试验[2]中，对健康志愿者（白种人为主）连续给予14天的50 mg qd、100 mg qd、600 mg qd、900 mg qd，其代谢产物的Tmax分别为：沙库巴曲 0.6～0.9 h，LBQ657 1.8～2.7 h，缬沙坦1.6～4.9 h。对比沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的AUC和Cmax未见循环累积。

一项在日本人群中进行的研究中[7]，志愿者分别单次服用沙库巴曲缬沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或600 mg，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的Tmax分别为 0.5～1.0 h，2.0～3.0 h和1.3～2.0 h，沙库巴曲、LBQ657的AUC和Cmax随着给药浓度的升高而升高。一项在中国人群中进行的研究中[8]，予志愿者单次沙库巴曲缬沙坦（50 mg、100 mg、200 mg 或400 mg）口服，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的Tmax分别为 0.5～1.25 h，2.00～3.00 h 和 1.50～2.50 h，AUC（0-las）和 Cmax随着给药剂量的增加而增加，其中沙库巴曲和缬沙坦血浆暴露量与给药剂量呈线性关系。

1.2 分布

沙库巴曲缬沙坦血浆蛋白结合率高（94%～97%）[9]。缬沙坦的表观分布容积75 L、沙库巴曲103 L。内啡肽酶是参与β淀粉样蛋白降解的酶之一，而β淀粉样蛋白证实与阿尔茨海默病相关。理论上，LBQ657作为一种内啡肽酶抑制剂可以升高β淀粉样蛋白的浓度，但已有临床试验证明，健康志愿者口服沙库巴曲缬沙坦后，脑脊液中的β淀粉样蛋白1-42和1-40的浓度较安慰剂没有升高，LBQ657在脑脊液中浓度很低，暴露量仅为血浆的0.28%[10]。

1.3 代谢

体外实验证明沙库巴曲缬沙坦没有或者仅有很小的细胞色素氧化酶（CYP）抑制作用[9]。而阿托伐他汀经CYP450代谢，经有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3被摄取利用[11]，因此推测沙库巴曲缬沙坦和阿托伐他汀联用是安全的。已有临床试验证明缬沙坦和他汀类药物没有药物相互作用[12]，并有临床试验进一步证实了沙库巴曲缬沙坦和阿托伐他汀联用是安全的[13]。

一项在中国健康男性中进行的阿托伐他汀和沙库巴曲缬沙坦药物相互作用的研究，第一周期口服沙库巴曲缬沙坦200 mg bid，共5天，第二周期口服阿托伐他汀80 mg qd 4天，第三周期沙库巴曲缬沙坦 200 mg qd联合阿托伐他汀80 mg qd共5天，然后检测沙库巴曲缬沙坦（缬沙坦、沙库巴曲、LBQ657）和阿托伐他汀及其代谢产物的浓度，结果证明两者联用时阿托伐他汀不影响沙库巴曲缬沙坦的代谢，而阿托伐他汀及其代物的Cmax升高2倍，但AUC增加小于1.3倍，推测是因为沙库巴曲缬沙坦加快了阿托伐他汀的吸收而没有影响其清除排泄造成的。不良事件没有因为阿托伐他汀Cmax的增加而增加。因此沙库巴曲缬沙坦200 mg bid联合阿托伐他汀80 mg qd是安全的[13]。

还有临床试验证明沙库巴曲缬沙坦400 mg qd与氢氯噻嗪25 mg qd、氨氯地平10 mg qd或者卡维地洛25 mg bid联用未见药物相互作用，因此沙库巴曲缬沙坦 400 mg qd与上述药物联用是安全的[14]。

1.4 排泄

在健康志愿者（白种人为主）中进行的沙库巴曲缬沙坦单次给药剂量递增试验中，沙库巴曲缬沙坦代谢产物的半衰期分别为：缬沙坦8.9～16.6 h，沙库巴曲1.1～3.6 h，LBQ657 9.9～11.1 h[2]。在一项日本人群中进行的研究中[7]，志愿者分别单次口服沙库巴曲缬沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或600 mg，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的半衰期分别为0.9～3.4 h、12.1～15.9 h和 11～18.9 h，血浆清除率（CL/F）分别为37 692～49 141 ml/h，1 150～1 394 ml/h和3 820～8 349 ml/h。在一项中国人群中进行的研究中，受试者分别单次给予沙库巴曲缬沙坦50 mg、100 mg、200 mg或 400 mg，然后进行药代动力学参数的测定,沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的半衰期分别为 0.89～1.35 h、8.57～9.24 h 和 5.33～7.91 h[8]。

放射性核素示踪研究中显示：单次口服沙库巴曲缬沙坦200 mg，51.7%～67.8%经尿液排泄，36.9%～48.3%经粪便排泄。约52%～68%的沙库巴曲以LBQ657的形式经尿液排泄，32%～41%的沙库巴曲以LBQ657的形式经粪便排泄。仅有＜3%沙库巴曲以原型的形式在尿液及粪便中被收集到[9]。

1.5 沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的生物等效性研究

在健康志愿者中进行的沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的生物等效性试验中，口服缬沙坦320 mg和沙库巴曲缬沙坦400 mg（含缬沙坦206 mg），沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦生物利用度更高，两者的缬沙坦血浆浓度相似，缬沙坦的暴露量符合生物等效性标准（AUC和Cmax），缬沙坦的Tmax平均为4 h，沙库巴曲缬沙坦的Tmax平均为2 h，两者平均半衰期相似，约18小时。沙库巴曲缬沙坦 50 mg（24/26 mg）、100 mg（49/51 mg）、200 mg（97/103 mg）中的缬沙坦分别和缬沙坦 40 mg、80 mg、160 mg 相当[2]。

2 沙库巴曲缬沙坦的药效学特点

健康受试者口服沙库巴曲缬沙坦剂量递增试验中，连续给药12天后测量反映NEP抑制作用的环磷酸鸟苷（cGMP）水平，以及反映肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统抑制作用的肾素活性、血管紧张素Ⅱ水平均显著升高[2]。其中200 mg剂量（临床推荐剂量）组24 h平均cGMP最大增加40%。在所有剂量组中，cGMP浓度在给药后4 h均显著升高，其中600 mg和900 mg剂量组中在给药后12 h仍有升高，在给药后24 h回到基线水平。沙库巴曲缬沙坦可以提高心力衰竭患者血浆B型利钠肽（BNP）的浓度，但是不影响N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的浓度，故服用沙库巴曲缬沙坦应该监测NT-proBNP以了解病情，而不是监测BNP[15]。在Ⅱ期临床试验中，相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦可以显著降低患者NT-proBNP水平[16]。

3 小结

总结国内外的临床试验结果，在健康志愿者中连续给予沙库巴曲缬沙坦药14天是安全的。沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的 Tmax分别为 0.5～1.25 h，1.8～3.5 h 和 1.50～4.9 h，半衰期分别为 0.89～3.4 h，8.57～15.9 h 和 5.33～18.9 h。沙库巴曲缬沙坦主要经尿液排泄。沙库巴曲缬沙坦对CYP酶基本没有影响，一般不与经过CYP酶代谢的药物发生药物相互作用。主要药效学指标（cGMP、血浆肾素和血管紧张素Ⅱ）均在给药后4 h升高。沙库巴曲缬沙坦可以显著降低心力衰竭患者的NT-proBNP水平。

[1] Bloch MJ, Basile JN. Combination angiotensin receptor blockerneutral endopeptidase inhibitor provides additive blood pressure reduction over angiotensin receptor blocker alone[J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2010, 12(10): 809-812. DOI: 10. 1111/j. 1751-7176.2010. 00358. x.

[2] Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi) [J]. J Clin Pharmacol, 2010,50(4): 401-414. DOI: 10. 1177/0091270009343932.

[3] Langenickel TH, Dole WP. Angiotensin receptor-neprilysininhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure[J].Drug Discov Today Ther Strateg, 2012, 9(4): e131-e139.

[4] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 68(13): 1476-1488. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2016. 05. 011.

[5] Shi J, Wang X, Nguyen J, et al. Sacubitril is selectively activated by carboxylesterase 1 (CES1) in the liver and the activation is affected by CES1 genetic variation[J]. Drug Metab Dispos. 2016, 44(4): 554-559.DOI: 10. 1124/dmd. 115. 068536.

[6] Elsby R, Hilgendorf C, Fenner K. Understanding the critical disposition pathways of statins to assess drug-drug interaction risk during drug development: it's not just about OATP1B1[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92(5): 584-598. DOI: 10. 1038/clpt. 2012. 163.

[7] Akahori M, Ayalasomayajula S, Langenickel T, et al. Pharmacokinetics after single ascending dose, food effect, and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696), an angiotensin receptor and neprilysin inhibitor,in Healthy Japanese Subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2017, 42(3): 407-416. DOI: 10. 1007/s13318-016-0354-1.

[8] Han Y, Ayalasomayajula S, Pan W, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of sacubitril/valsartan (LCZ696) After single-dose administration in healthy chinese subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(1):109-116. DOI: 10.1007/s13318-016-0328-3.

[9] Flarakos J, Du Y, Bedman T, et al. Disposition and metabolism of[C] Sacubitril/Valsartan (formerly LCZ696) an angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in healthy subjects[J]. Xenobiotica, 2016, 46 (11):986-1000. DOI: 10. 3109/00498254. 2015. 1014944.

[10] Langenickel TH, Tsubouchi C, Ayalasomayajula S, et al. The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects[J]. Br J Clin Pharmacol, 2016,81(5): 878-890. DOI: 10. 1111/bcp. 12861.

[11] Elsby R, Hilgendorf C, Fenner K. Understanding the critical disposition pathways of statins to assess drug-drug interaction risk during drug development: it's not just about OATP1B1[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92(5): 584-598. DOI: 10.1038/clpt.2012.163.

[12] Sunkara G, Reynolds CV, Pommier F, et al. Evaluation of a pharmacokinetic interaction between valsartan and simvastatin in healthy subjects[J]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(3): 631-640. DOI:10.1185/030079906X167471.

[13] Ayalasomayajula S, Pan W, Han Y, et al. Assessment of drugdrug interaction potential between atorvastatin and LCZ696, a novel angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in healthy chinese male Subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(2): 309-318.DOI: 10. 1007/s13318-016-0349-y.

[14] Hsiao HL, Langenickel TH, Greeley M, et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction assessment between LCZ696, an angiotensin receptor neprilysin inhibitor, and hydrochlorothiazide, amlodipine, or carvedilol[J]. Clin Pharmacol Drug Dev, 2015, 4(6): 407-417. DOI: 10.1002/cpdd. 183.

[15] Semenov AG, Katrukha AG. Different susceptibility of B-type natriuretic peptide (BNP) and BNP precursor (proBNP) to cleavage by neprilysin: the N-terminal part does matter[J]. Clin Chem, 2016, 62(4):617-622. DOI: 10. 1373/clinchem. 2016. 254524.

[16] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial.Lancet, 2012, 380(9851): 1387-1395. DOI: 10. 1016/S0140-6736(12)61227-6.