沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低的扩张型心肌病病人炎症因子及预后的影响

王晓依 常冠楠 芮如平 刘志刚

［收稿日期］2023-12-01;  ［修訂日期］2024-01-11

［基金项目］潍坊市卫生局基金资助项目（WFWSJK-2020-283）

［第一作者］王晓依（1995-），女，硕士研究生。

［通信作者］刘志刚（1971-），男，硕士，主任医师，硕士生导师。E-mail：drlzg2015@163.com。

［摘要］  目的

观察沙库巴曲缬沙坦（ARNI）对左室射血分数（LVEF）降低的扩张型心肌病（DCM）病人炎症因子及预后的影响。

方法  选取于潍坊市益都中心医院治疗的符合纳入和排除标准的200例DCM病人，采用区组随机化法将病人分为观察组（常规治疗加ARNI片）和对照组（常规治疗），每组100例。比较治疗6个月后两组病人的临床疗效、白细胞介素6（IL-6）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、半乳糖凝集素3（Gal-3）、LVEF、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）及心房颤动控制情况；比较1年后两组病人的并发症及DCM再入院情况。

结果  观察组的临床疗效优于对照组（Z=2.936，P=0.003），IL-6、MMP-2、Gal-3治疗后水平及治疗前后降低幅度均优于对照组（t=3.421～11.593，P＜0.01），LVEF、LVEDD、LVESD治疗后水平及治疗前后的改善幅度均优于对照组（t=4.817～10.326，P＜0.01），心房颤动控制优于对照组（Z=4.223，P＜0.001），1年后的并发症发生率和再入院率均低于对照组（χ2=10.976、21.597，P＜0.001）。

结论  ARNI对于射血分数降低的DCM病人的预后影响比较显著，有效改善了心脏结构且减轻了心室重塑，提高了病人的生活质量。

［关键词］  缬沙坦；心肌病，扩张型；血清学；预后

［中图分类号］  R972.4;R542.2

［文献标志码］  A

［文章编号］  2096-5532（2024）01-0129-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.029

［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］  https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240401.1307.004;2024-04-02  10：05：02

Effect of sacubitril/valsartanon inflammatory factors and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy with reduced ejection fraction

＼ WANG Xiaoyi， CHANG Guannan， RUI Ruping， LIU Zhigang

＼ （School of Clinical Medicine of Weifang Medical University， Weifang 261000， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigatethe effect of sacubitril/valsartan （ARNI） on inflammatory factors and prognosis in patients with dilated cardiomyopathy （DCM） with reducedleft ventricular ejection fraction （LVEF）.

＼ Methods＼ A total of 200 patients who were treated in Yidu Central Hospital of Weifang and met the inclusion and exclusion criteria were enrolled and divided into observation group （conventional treatment with ARNI tablets） and control group （conventional treatment） using the block randomization method， with 100 patients in each group. The two groups were compared in terms of clinical outcome， interleukin-6 （IL-6）， matrix metalloproteinase-2 （MMP-2）， galectin 3 （Gal-3）， LVEF， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）， and control of atrial fibrillation after 6 months of treatment， as well as complications and readmission due to DCM after 1 year.

＼ Results＼ The observation group had a significantly better clinical outcome than the control group （Z=2.936，P=0.003）. Compared with the control group， the observation group had significantly better levels of IL-6， MMP-2， and Gal-3 and significantly greater reductions after treatment （t=3.421-11.593，P<0.01）. Compared with the control group， the observation group had significantly better LVEF， LVEDD， and LVESD and significantly greater improvements in these indices after treatment （t=4.817-10.326，P<0.01）， as well as a significantly better control of atrial fibrillation （Z=4.223，P<0.001）. Compared with the control group， the observation group had significantly lower incidence rate of complications and readmission rate （χ2=10.976，21.597，P<0.001）.

＼ Conclusion＼ ARNI has a significant effecton the prognosis of DCM patients with reduced ejection fraction and can effectively improve cardiac structure， alleviate ventricular remodeling， and enhance the quality of life of patients.

［Key words］＼ valsartan; cardiomyopathy， dilated; serology; prognosis

扩张型心肌病（DCM）是一种临床常见且病情严重的以心腔扩张为主的心肌疾病，常与心房颤动合并存在，多起病隐匿，是引起充血性心力衰竭的常见因素，年发病率约7/10万［1］。传统治疗方案主要为强心、利尿、扩张冠状动脉、联合血管紧张素转换酶抑制剂等核心治疗。但行传统治疗病人再住院率较高，1年全因死亡率＞20%［2］。该病发病原因不明确，其治疗效果及预后达不到满意效果［3］。沙库巴曲缬沙坦（ARNI）可进一步降低DCM的心血管猝死风险和再住院率［4］。目前ARNI对左室射血分数（LVEF）降低的DCM病人预后及血清炎症因子影响报道较少。本研究旨在评估ARNI对LVEF降低的DCM病人临床疗效、炎症因子及预后的影响，为优化该病的长期治疗方案提供参考依据。

1  资料与方法

1.1  样本量计算

本试验以治疗后LVEF为分析指标，观察组和对照组治疗后LVEF均数为55.65%和49.82%，标准差为12.77%和13.15%［5］，α=0.05（双侧检验），把握度=1-β=0.8，以两样本比较的t检验为方法，采用PASS 2021软件进行样本量估计。结果两组均需要样本84例，考虑20%的脱落率，每组均需要100例共200例病人为研究对象。

1.2  研究对象及分组

选择2021年6月—2022年12月潍坊市益都中心医院收治的LVEF降低的DCM病人200例，DCM诊断标准参照文献［6］。纳入标准：①美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ级；②LVEF≤40%；③有DCM所致心房颤动史。排除标准：①既往合并有冠心病、瓣膜病及先天性心脏病；②既往出现症状性或体位性低血压，收缩压＜11.97 kPa，随机检测血钾>5.5 mmol/L；③合并恶性肿瘤或存在严重急慢性感染；④既往合并严重肝肾功能不全，且评估生命周期较短；⑤有除DCM外其他病因导致的心房颤动病史。采用区组随机化法将病人分为对照组和观察组，每组100例。对照组中男55例，女45例；年龄50～80岁，平均（61.0±4.6）岁；心功能Ⅱ级32例，Ⅲ级47例，Ⅳ级21例。观察组男58例，女42例；年龄50～80岁，平均（60.5±4.9）岁；心功能Ⅱ级30例，Ⅲ级50例，Ⅳ级20例。两组病人的一般资料均衡可比。所有病人均已签署知情同意书，研究经过医院医学伦理委员会批准。

1.3  治疗方法

两组病人均给予常规治疗，常规治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂以及硝酸酯类药物，且均根据病人的血压、心率等指标及其耐受性调整至最大耐受剂量或最大剂量。观察组加用ARNI片（北京诺华制药有限公司生产，规格为每片50 mg）口服治疗，既往应用ACEI/ARB类药物则需停用5个半衰期后再转换为应用ARNI，起始剂量50 mg，

每天2次，根据病人血压及耐受性调整至最大剂量400 mg/d或病人可承受的最大剂量并加以维持。两组病人均连续用药治疗1年。

1.4  评估指标

1.4.1  临床疗效  连续治疗6个月后，根据NYHA心功能分级来评估病人的临床疗效。显效：病人的临床症状显著缓解或完全消失，心功能等级提高2级或心功能恢复正常；有效：病人临床症状和体征有所缓解，心功能等级提高1级；无效：临床症状及体征未得到缓解，或病情加重［7］。总有效率=显效率+有效率。

1.4.2  血清学指标  连续治疗6个月后，检测病人血清学指标。分别采集病人平静状态下清晨空腹肘静脉血（每次5 mL），采用酶联免疫吸附试验法检测血清半乳糖凝集素3（Gal-3）、白细胞介素6（IL-6）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）水平。

1.4.3  心功能指标  连续治疗6个月后，应用多普勒超声仪检测病人的LVEF、左室舒张末期内径（LVEDD）以及左室收缩末期内径（LVESD）。

1.4.4  心房颤动控制情况  连续治疗6个月后，观察病人心房颤动控制情况。显效：病人乏力、心房颤动、呼吸困难等症状明显改善，心律规整且静息状态下心室率可达60～80 min-1，或者恢复为窦性心律；有效：病人临床症状较前有所改善，静息时心室率可达60～80 min-1左右或较治疗前下降≥20%；无效：病人的临床症状无明显好转且心室率无明显下降［8］。

1.4.5  预后  随访1年后，比较两组病人的并发症（包括心源性猝死、脑栓塞及急性心力衰竭）发生率以及再入院率。

1.5  统计学处理

采用SPSS 27.0软件进行数据统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有統计学意义。

2  结  果

2.1  两组病人的临床疗效比较

治疗后，观察组病人总有效率为94.0%，对照组为80.0%，观察组的临床疗效优于对照组，差异有显著性（Z=2.936，P=0.003）。见表1。

2.2  两组病人治疗前后的血清学指标比较

治疗前两组病人的IL-6、MMP-2、Gal-3水平差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组IL-6、MMP-2、Gal-3治疗后水平及治疗前后降低幅度均优于对照组（t=3.421～11.593，P＜0.01）。见表2。

2.3  两组病人治疗前后心功能指标的比较

治疗前两组病人的LVEF、LVEDD、LVESD水平差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组LVEF、LVEDD、LVESD治疗后水平及治疗前后改善幅度

均优于对照组，差异具有显著性（t=4.817～10.326，P＜0.01）。见表3。

2.4  两组病人心房颤动控制情况比较

治疗后观察组病人心房颤动控制的总有效率为90.0%，对照组为65.0%，观察组的心房颤动控制优于对照组（Z=4.223，P＜0.001）。见表4。

2.5  两组病人的预后情况比较

随访1年后，观察组病人的并发癥发生率和再入院率均低于对照组（χ2=10.976、21.597，P＜0.001）。见表5。

3  讨  论

DCM的病因复杂，与炎症反应、代谢、遗传等因素密切相关，这些因素皆可造成不同程度心肌损伤，

引起心肌进行性扩张，最终发展至慢性心力衰竭时，

心肌细胞因存在不同程度损伤，进而引起心肌纤维

化，而心肌纤维化则在一定程度上影响了心脏的传导系统，因此DCM常合并各种类型的心律失常，心房颤动则是其合并的最常见的心律失常类型，而心房颤动又加重了心力衰竭症状，最终加快心室重塑进程并增加了DCM的病死率［9-10］。目前心室重塑发生及进展的关键是神经内分泌系统的过度激活，临床治疗目标不仅仅是强心、利尿、扩血管等短期治疗，更要向以抑制神经内分泌系统激活为主的长期治疗方向过渡［11］。ARNI是由脑钠肽抑制剂前体药物AHU377分子与缬沙坦分子按1∶1比例组成的复合制剂［12］。它具有两个作用：①可阻断Ⅰ型血管紧张素受体抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活；②抑制脑啡肽酶，提高利钠肽浓度。这两种作用相互协同，比单用ACEI/ARB类药物表现出更强的抗纤维化和增生作用［13］。本研究结果表明，与传统药物治疗相比，ARNI对LVEF降低的DCM的临床疗效更显著，可以进一步改善病人心功

能、减轻心室重塑、降低心律失常的发生频率，最终得以改善预后。炎症因子Gal-3、IL-6、MMP-2在心力衰竭的发生和心室重塑过程中起到重要作用，三者是反映心肌纤维化和炎症的重要指标，并可作为病情严重程度及预后评估的参考指标［14-15］。当DCM发展成心力衰竭时，病人血液中的炎症相关因子水平不仅会升高而且还会通过介导炎症反应进而损伤血管内皮细胞，使得心肌细胞坏死，从而影响心肌收缩力，促进心室重塑。而当发生心室重塑时，MMP-2的活性明显增强，可促进存在于细胞外基质中的胶原纤维等成分降解，从而进一步引起心肌细胞过分拉长、心室壁变薄等一系列反应，最终导致心室射血功能的下降［16］。Gal-3是一种可溶性β-半乳糖苷结合蛋白［17］，主要在炎症性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和成纤维细胞中表达［18-19］。心肌纤维化及心室重塑的严重程度越高，体内Gal-3含量越高［20］；Gal-3的高水平表达预示病人的再入院率与病死率增高，该指标对长期预后有一定的预测价值。

综上所述，与常规治疗相比，ARNI对于LVEF降低的DCM病人的临床疗效更好，可以改善病人的心功能及心脏结构，降低心房颤动的发生频率，提高病人的生活质量。

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（本文编辑  周晓彬）