犬顽固性癫痫持续状态的诊治

李莹莹 , 倪浩然 , 周雪影

(中国农业大学动物医学院 , 北京 海淀 100193)

癫痫发作(Epileptic seizures)被国际抗癫痫联合会(International League Against Epilepsy,ILAE)定义为“由于大脑中异常过度或同步的神经元活动而产生的一种短暂的体征或症状”[1]。大多数犬癫痫发作都是强直阵挛性和全身性的,发作时动物表现为伸肌过度紧张,仰卧姿势,角弓反张。强直性痉挛后,伸肌松弛,部分肌肉有节律地收缩。癫痫持续状态(Status epilepticus,SE)为持续5 min以上的连续癫痫发作状态,或是在30 min内癫痫反复发作,期间病患无法恢复正常状态。顽固性癫痫为使用2种或多种适当剂量的抗癫痫药物不能有效控制的癫痫发作,是一种涉及获得性和遗传性的多因素疾病[1]。据报道,大约1/3患有癫痫的犬为顽固性癫痫。随着癫痫发作时间的延长,γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体失活,导致苯二氮卓类和其他GABA能药物无效,被称为顽固性癫痫持续状态(Refractory status epilepticus,RSE)[2]。目前,关于犬RSE的病例鲜见报道,本文对1例犬RSE的诊治过程进行报告,以期为临床相关病例诊治提供参考。

1 病例情况

1.1 基本信息 贵宾犬,5岁,雄性,未去势,体重5 kg,未免疫,不定时驱虫。食用某国产犬粮,主人不定期喂食生肉。

1.2 病史 患犬有3～4年癫痫病史,未用药控制,频率为1～2月发作1次,近日发作频次增加为每月1次。怀疑患犬有胰腺炎病史,主人一直饲喂低脂处方粮,饮食不当时会出现呕吐。11月3日患犬食入鸡爪骨,晚间出现呕吐。11月4日凌晨3时患犬癫痫发作,呈癫痫持续状态,至他院给予右美托咪定和布托啡诺治疗未见好转,半小时后疑出现心脏骤停,自行按压后好转,当日上午9时在另一动物医院给予地西泮治疗,之后癫痫断续发作。于当日下午来本院就诊。

2 临床检查

2.1 体格检查 患犬呈昏迷状态,体格评分2/5,左后肢肌肉强直。体温37.1 ℃,心率120次/min,呼吸频率24次/min,血压104 mmHg。

2.2 实验室检查

2.2.1 血常规检查 结果显示,患犬网织红细胞升高,嗜酸性粒细胞轻度降低,其他指标未见明显异常(表1)。

表1 血常规检查异常结果

2.2.2 粪便检查 患犬粪便呈黑色,性状软,未见虫卵,粪便潜血阳性(+++),未见红细胞。

2.2.3 血清生化检查 考虑到患犬长期食用低脂处方粮,存在食入鸡爪骨导致呕吐的情况,本院主要对其肝肾功能、胰腺功能、钠离子和钾离子进行检查。结果显示,丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyltranspeptidase,GGT)、尿素(UREA)、磷(P)、肌酸激酶(Creatine kinase,CK)和氯(Cl)均升高,而葡萄糖(Glucose,GLU)和钾(K)均降低(表2)。由于患犬长时间未进食、呕吐以及癫痫发作时肌肉消耗,体内存在低血糖和低血钾的情况;ALT和AST大幅度升高,表明存在肝酶外漏,提示肝细胞受损;GGT升高,提示可能存在胆汁淤积。UREA和P升高可能是呕吐和脱水导致肾小球滤过率下降,为肾前性氮质血症。

2.2.4 血清血气检查 血气检查异常结果见表3,红细胞比积(Hematocrit,HCT)和血红蛋白(Hemoglobin,Hb)轻度上升,提示可能存在轻度脱水;尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)升高,提示轻度氮质血症,可能是呕吐和饮水不足引起;血糖轻度降低,可能是患犬长时间未进食引起;酸碱度(pH)下降,二氧化碳分压(pCO2)升高,提示呼吸性酸中毒。

表3 血气检查异常结果

2.2.5 犬胰腺特异性脂肪酶(Canine pancreatic specific lipase,cPL)定量 结果小于50 ng/mL(参考值:0～200 ng/mL)。

2.2.6 C反应蛋白(Canie reactive protein,CRP)检查 结果为5.22 mg/L(参考值:<10 mg/L)。

2.2.7 PCR检查 犬瘟热病毒和犬A型流感病毒检查结果均为阴性。

2.2.8 犬三联抗体检查 患犬的犬瘟热和犬细小病毒抗体水平较高,犬传染性肝炎抗体水平低。

2.2.9 弓形虫抗体改良凝集试验(Modified agglutination test,MAT)和血氨检查 弓形虫抗体检查为阴性,血氨浓度为16 μmol/L(参考值:0～98 μmol/L),可排除弓形虫感染和肝性脑病。

2.2.10 神经学检查 由于患犬就诊时处于昏迷状态,暂未进行神经学检查。

2.3 超声检查 患犬于当日入院后进行第1次超声检查,结果如图1所示,腹膜腔软组织回声广泛增强,提示腹膜炎。未见游离腹腔积液,高度怀疑为慢性胰腺炎。

图1 腹部超声检查

3 诊断

本病例考虑患犬未免疫并且驱虫不定时,存在3～4年癫痫病史,之前未用过抗癫痫药物,近来发作频率为每月1次,结合PCR、犬三联抗体检查和弓形虫MAT检查结果,可排除犬瘟热、犬细小病毒和犬传染性肝炎等传染性因素和弓形虫因素。患犬在外院就诊时使用2种以上的抗癫痫药物未能达到控制癫痫的效果,后在本院急救中给予咪达唑仑(Midazolam,MDZ),但停用MDZ后很快出现癫痫发作,患犬对苯二氮卓类药物出现抗性,结合血常规和生化等检查结果,可确诊为RSE。根据主诉,患犬有慢性胰腺炎病史且近期食入异物引起呕吐,结合超声检查判断该患犬可能患有慢性胰腺炎、肠炎和腹膜炎,以上均可为癫痫发作的诱因。

4 治疗和转归

患犬入院治疗,静脉注射MDZ 0.5 mg/(kg·bw),10 min后追加0.5 mg/(kg·bw),0.5 h后改为静脉恒速滴注MDZ 0.5 mg/(kg·bw·h);同时取50%葡萄糖溶液1.25 mL稀释于4倍量生理盐水中,5 min内经静脉慢推注射。MDZ 静脉恒速滴注1 h 20 min后,取0.9%生理盐水2.5 mL/(kg·bw·h)静脉输注1 h。患犬停用MDZ后意识恢复,但很快出现癫痫发作,静脉注射丙泊酚至起效后,进行持续静脉恒速滴注丙泊酚0.6 mL/(kg·bw·h),患犬持续用药镇静,期间无中枢神经症状,膀胱适度充盈。辅助排尿可见末段尿液为棕色。

入院治疗第2天,患犬大部分时间处于昏迷至昏睡状态,无法自主翻身,短暂清醒时可见瞳孔缩小,威胁反射阳性,无吞咽。静脉恒速滴注多巴胺维持血压在90～110 mmHg,调整含糖基础液维持血糖在2.6～7.8 mmol/L浓度范围。用药方案为:静脉注射法莫替丁1 mg/(kg·bw),2 次/d,持续5 d;静脉注射枸橼酸马罗匹坦1 mg/(kg·bw),1 次/d,持续5 d;皮下注射马波沙星2 mg/(kg·bw),1 次/d;口服苯巴比妥3 mg/(kg·bw),2 次/d,持续3 d;经直肠给药磺胺间甲氧嘧啶25 mg/(kg·bw),2 次/d,持续9 d;皮下注射头孢噻呋10 mg/(kg·bw),1 次/d,持续7 d;静脉输注0.9%生理盐水250 mL,5%葡萄糖溶液 250 mL,50%葡萄糖溶液25 mL,10%氯化钾10 mL,输液速度为25 mL/h,持续6 d。第4天检测患犬血清苯巴比妥浓度为16.20 μg/mL(表4),苯巴比妥用药剂量改为3 mg/(kg·bw),3 次/d;患犬意识清醒,可外出缓慢行走。患犬对光反射和威胁反射尚可,右后肢本体反射偏弱。第5天将苯巴比妥用药剂量改为4 mg/(kg·bw),3 次/d;精神状态逐渐好转,各项反射均正常,未见癫痫发作。第6天检测患犬血清苯巴比妥谷值为38.50 μg/mL,峰值为40.00 μg/mL(表4);第8天,将苯巴比妥的剂量改为口服4 mg/(kg·bw),2次/d。第9天,患犬增加口服益生菌,1粒/次,1 次/d。

表4 苯巴比妥血药浓度

患犬于治疗第8天明显好转,神经学检查各项反射均正常,未见癫痫发作。治疗12 d后,复查生化指标,明显好转,准予出院。患犬回家后,继续用药治疗,用药方案:口服硫糖铝50 mg/(kg·bw),1片/次,2 次/d;口服苯巴比妥3 mg/(kg·bw),2 次/d;口服马波沙星2 mg/(kg·bw),1 次/d;口服益生菌2粒/次,1 次/d。1个月后复查,该犬状态良好。

5 讨论

癫痫发作的临床特征可分为4个时期:前驱症状期(Prodrome)、前兆期(Aura)、发作期(Ictal period)和发作后期(Postictal period)[3]。在发作期,动物有出现SE的风险,处于SE的动物为急诊病例,具有较高的死亡率。癫痫发作的主要病因分为3个:遗传性、结构性或代谢性、特发性[2]。

SE是长时间的癫痫活动,可由毒性、代谢性或结构性脑部疾病引起,也可能是特发性癫痫(Idiopathic epilepsy,IE)的一种表现。据估计,20%～60%患有癫痫的犬一生中至少经历1次SE[4]。SE是一种危及生命的情况,据估计其死亡率为25.3%～38.6%[4],需要立即处理,以免造成大脑的原发性和继发性的永久性损伤或其他严重的全身性并发症。SE会增加动脉血压、体温、心率、脑血流和脑耗氧量,降低血液pH(酸中毒),并可能减少有效通气量。癫痫是人类和犬的常见疾病,在人类医学上,其主要的治疗方案是服用抗癫痫药物、手术治疗、生酮饮食和神经刺激。由于缺乏详细系统的分类、难以定位原发病灶,犬RSE主要依靠抗癫痫药物来控制癫痫的发作。犬发生癫痫时,可采取必要的急救措施,如供氧、保温和纠正离子紊乱。目前已有一些新型抗癫痫药物被用于治疗犬癫痫,如加巴喷丁、唑尼沙胺、左乙拉西坦和普瑞巴林[5]。

国际兽医癫痫专项小组(International Vetinary Epilepsy Task Force,IVETF)提出确认特发性癫痫的标准包括:(1)发病年龄在6个月～6岁;(2)临床神经学检查未发现异常;(3)血常规和血清生化检查未发现异常[6]。如果患犬不符合年龄类别,则需要借助高阶影像—头部磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI),以排除大脑潜在的结构变化。癫痫在普通犬群中的患病率为0.5%～5.0%。大部分反复发作的犬被认为患有IE,在紧急情况下,宠主所提供的患犬详细的癫痫发作史、癫痫调查问卷和癫痫发作表现的视频对于确定癫痫发作类型非常有用。由于本院暂时没有MRI,但在本病例中根据患犬年龄为5岁,存在3～4年的癫痫病史,并且未服用过其他的抗癫痫药物,判断其结构性癫痫(如肿瘤)的发生概率较低,结合神经学和血常规检查未见明显异常,血清生化检查虽然提示肝损伤,但腹部超声和血氨浓度可帮助排除肝性脑病的可能,因此高度怀疑该患犬为IE。IE患犬的致死率可达25%,IE患病动物出现SE的常见原因包括丛集性癫痫长期无效控制和突然停止抗癫痫治疗(不按时给药)[1]。SE发生分为2个阶段,第1个阶段的特征是全身强直阵挛性发作和自主活动增加,大约30 min后进入第2阶段阵挛期,出现低血压、低血糖、高热、缺氧、脑血流量减少、脑水肿和颅内压升高。SE期间持续的肌肉收缩,可导致乳酸中毒、高钾血症、高碳酸血症和严重的肌红蛋白尿症,可能进而导致肾功能受损。癫痫发作需要及时治疗,长时间的癫痫发作会影响大脑功能,从而导致SE。非特发性癫痫动物可能是因各种代谢疾病、中毒疾病和颅内疾病而出现SE,必需检查可能引起癫痫的代谢性病因,尤其是低血糖、低钙血症和电解质紊乱[1]。MDZ是控制SE快速、安全和有效的一线药物,优于地西泮等[4]。鼻腔给药MDZ和静脉注射MDZ分别有76%和61%的成功率,可终止SE[5]。鼻腔给药MDZ组和静脉注射MDZ组的中位癫痫停止时间分别为33 s和64 s[5]。因此当静脉通路不可用时,可以鼻腔给药的方式治疗患犬的SE。

此病例中,患犬在外院使用过右美托咪定、布托啡诺和地西泮,并不能控制其癫痫发作。对于RSE,若起初使用苯二氮卓类药物无效,后续可增加苯巴比妥或左乙拉西坦作为辅助治疗,若仍无效,则可使用全身麻醉剂(如丙泊酚等)。本病例患犬初次使用地西泮和咪达唑仑无效时,判断患犬对苯二氮卓类药物产生抗性,MDZ不能有效控制癫痫发作,处于RSE。考虑到患犬病情危重:持续无意识、昏迷和四肢僵直,且长时间的癫痫发作或RSE可能会导致相关的并发症,如高热、高血糖、低血糖、缺氧、酸中毒、肾衰竭、弥散性血管内凝血或心肺衰竭,严重危及其生命。故使用丙泊酚静脉推注致效后改为静脉恒速滴注,有效控制癫痫发作,快速地使患犬恢复意识,维持正常生命体征。在RSE得到初步控制后,患犬逐步恢复意识,能够自主翻身站立,后续治疗以调整苯巴比妥用药方案,控制癫痫发作和维持苯巴比妥血药浓度为主,同时治疗患犬的慢性胰腺炎、腹膜炎及异物导致的肠炎,消除可能导致癫痫发作的诱发因素。