参附救心汤联合沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭的疗效

吕玮坤 索新祺 陈敏娜 张望 康启 姚婷婷 门丹阳 董静

陕西中医药大学第二附属医院心血管内科，咸阳 712000

射血分数保留型心力衰竭是临床常见疾病，占心力衰竭的50%，其心脏结构或功能呈受损状态，心脏收缩、舒张功能障碍，是一种复杂的临床综合征［1-2］。射血分数保留型心力衰竭发病危险因素为肥胖、心房颤动、糖尿病、高血压等，临床表现为夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸困难、乏力、运动耐量减退等，严重影响患者生活质量［3-4］。沙库巴曲缬沙坦由缬沙坦及沙库巴曲组成，利于血管舒张，产生利尿排钠作用，逆转心室重构，提高左心室射血功能，但单一治疗效果不甚理想。在中医中，慢性心力衰竭属“胸痹”范畴，患者素体虚弱、心阳亏虚、心气耗损，导致津血转化失常，饮食不节，损伤脾阳，无以通调水道，产生水湿内停［5］。参附救心汤是在经典名方四逆汤、真武汤的基础上划裁而成的方剂，具有回阳救逆、活血化瘀、利水渗湿、宁心安神的功效。故本次研究旨在观察参附救心汤联合沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭的临床疗效，报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选择2020年6月至2023年6月于陕西中医药大学第二附属医院治疗的射血分数保留型心力衰竭患者80 例，按随机数字表法分为两组。对照组40例，17例男性，23例女性，年龄51～83（62.53±4.17）岁，病程2～10（5.63±1.13）年，纽约心脏病学会（NYHA）分级：21 例Ⅱ级，19 例Ⅲ级；研究组40例，16例男性，24例女性，年龄50～84（63.14±4.65）岁，病程1～9（5.23±1.04）年，NYHA 分级：22 例Ⅱ级，18 例Ⅲ级。对照组、研究组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），可比。

2.诊断标准

2.1.西医诊断 符合射血分数保留型心力衰竭诊断标准［6］。（1）病史：既往有引起心力衰竭的基础疾病、心血管危险因素；既往伴随乏力、呼吸困难、下肢水肿等症状。体格检查：肺部可闻及干湿性啰音；颈静脉充盈或怒张；心尖搏动侧移或弥散或心脏听诊可闻及杂音；双下肢水肿或肝大、腹水等。常规检查：胸片检查可见胸腔积液、肺淤血、心脏扩大、肺水肿等；可见心电图异常。（2）左心室射血分数在50%及以上。（3）心脏结构、功能的改变，包括N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）或脑钠肽升高。

2.2.中医辨证 辨证分型为阳虚水泛型［7］。主症：畏寒肢冷，面肢浮肿，心悸气喘/不得卧，咯吐泡沫痰；次症：尿少腹胀，口唇青紫，或伴腹水、胸水，颜面灰白，烦躁汗出；舌脉：苔白滑，舌暗淡或暗红，脉细促或结代。

3.纳排标准

（1）纳入标准：符合上述诊断；15 d 内未给予相关治疗；患者及家属签署同意书；生命体征稳定；年龄50～85 岁；依从性良好。（2）排除标准：依从性差；合并恶性肿瘤、感染性疾病；合并心包填塞、电解质严重紊乱、肥厚梗阻性心肌病、心源性休克等心血管疾病；合并肝、肾功能不全；精神障碍；心脏手术史；对本次药物过敏；合并内分泌疾病。

4.治疗方法

基础治疗：饮食清淡，充分休息，控制食盐摄入，适当运动，服用地高辛片（山东新华制药股份有限公司，H37020332，0.25 mg），每日1 次，每次0.25 mg。对照组在基础治疗的同时进行沙库巴曲缬沙坦片（Novartis Farma S.p.A.，H20170364，100 mg）治疗，起始剂量为50 mg，每日2 次，2 周后增加至每次100 mg，每日2 次。连续治疗2 个月。研究组在对照组治疗基础上进行参附救心汤治疗，方药组成：附子12 g、干姜12 g、炙甘草9 g、人参10 g、白芍15 g、白术15 g、茯苓20 g、丹参20 g、川芎15 g、红景天20 g、葶苈子15 g、泽兰15 g、龙骨15 g、牡蛎15 g。药物由中药房煎制，每日服用1剂，每剂所煎得的药剂有200 ml，分装2袋，每袋100 ml，每次服用1袋，每日服用2次。连续治疗2个月。

5.观察指标

（1）中医证候评分：辨证为阳虚水泛型，主症：畏寒肢冷，面肢浮肿，心悸气喘/不得卧，咯吐泡沫痰；次症：尿少腹胀，口唇青紫，或伴腹水、胸水，颜面灰白，烦躁汗出。根据症状程度评分，具体如下：无（0 分）、轻度（2 分）、中度（4分）、重度（6分）。（2）运动耐力：治疗前、后给予患者6 min步行距离评价，患者来回沿着30 米平坦的地面行走6 min，记录步行距离。（3）生活质量：治疗前、后进行明尼苏达心功能不全生命质量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评价，其评价活动耐力、社会互动、症状等情况，总分为105 分，分数越高，生活质量越差。（4）心室重构、心功能：采用彩色超声诊断仪（E-CUBE 15）检测左心室射血分数、左心室质量指数、E 峰减速时间。（5）血液指标：治疗前、后抽取5 ml空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素33（IL-33）、可溶性基质裂解素2（sST2）水平；采用电化学发光法检测NT-proBNP水平。

6.疗效标准［7］

显效：患者主要症状基本消失，心功能明显改善，证候评分至少减少70%；有效：患者临床症状改善，心功能提升，证候评分至少减少30%；无效：临床症状、证候评分、心功能情况未达到上述标准。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

7.统计学方法

数据采用SPSS 23.0 统计软件进行分析，6 min 步行距离、MLHFQ 评分、中医证候评分、左心室射血分数、左心室质量指数、E 峰减速时间、TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平等计量资料符合正态分布，以（±s）形式表示，组内数据采用配对t检验检测，组间数据采用成组t检验检测，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组临床疗效比较

研究组患者总有效率为97.50%，对照组总有效率为80.00%，研究组患者总有效率较对照组高（P＜0.05），见表1。

表1 两组射血分数保留型心力衰竭患者临床疗效比较

2.两组中医证候评分比较

治疗后，两组畏寒肢冷，面肢浮肿，心悸气喘/不得卧，咯吐泡沫痰，尿少腹胀，口唇青紫，或伴腹水、胸水，颜面灰白，烦躁汗出评分均较治疗前降低（均P＜0.05），研究组中医证候评分改善较对照组更明显（均P＜0.05），见表2。

表2 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后中医证候评分比较（分，± s）

表2 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后中医证候评分比较（分，± s）

注：对照组在基础治疗的同时进行沙库巴曲缬沙坦治疗，研究组在对照组治疗的同时进行参附救心汤治疗，连续治疗2个月；与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别对照组（40例）研究组（40例）t值P值畏寒肢冷治疗前3.53±0.77 3.59±0.73 0.358 0.722治疗后1.36±0.44a 0.74±0.23a 7.898＜0.001面肢浮肿治疗前3.42±0.67 3.47±0.70 0.326 0.745治疗后1.33±0.41a 0.71±0.22a 8.427＜0.001心悸气喘/不得卧治疗前3.75±0.90 3.81±0.86 0.305 0.761治疗后1.47±0.45a 0.84±0.25a 7.740＜0.001咯吐泡沫痰治疗前3.42±0.77 3.48±0.73 0.358 0.827治疗后1.36±0.44a 0.79±0.24a 7.193＜0.001尿少腹胀治疗前3.59±0.76 3.63±0.72 0.242 0.669治疗后1.37±0.46a 0.77±0.24a 7.314＜0.001组别对照组（40例）研究组（40例）t值P值口唇青紫治疗前3.47±0.70 3.43±0.73 0.250 0.803或伴腹水、胸水治疗前3.31±0.65 3.37±0.69 0.400 0.690治疗后1.33±0.42a 0.75±0.23a 7.660＜0.001颜面灰白治疗前3.63±0.76 3.67±0.72 0.242 0.810烦躁汗出治疗前3.53±0.77 3.47±0.72 0.360 0.720治疗后1.33±0.40a 0.73±0.23a 8.224＜0.001治疗后1.39±0.44a 0.78±0.25a 7.624＜0.001治疗后1.37±0.43a 0.76±0.24a 7.834＜0.001

3.两组患者6 min步行距离、MLHFQ评分比较

治疗前，两组患者6 min 步行距离、MLHFQ 评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者6 min 步行距离较治疗前增加（均P＜0.05），研究组患者6 min步行距离较对照组长（P＜0.05），两组MLHFQ 评分较治疗前降低（均P＜0.05），研究组患者MLHFQ 评分较对照组低（P＜0.05），见表3。

表3 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后6 min步行距离、MLHFQ评分比较（± s）

表3 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后6 min步行距离、MLHFQ评分比较（± s）

注：对照组在基础治疗的同时进行沙库巴曲缬沙坦治疗，研究组在对照组治疗的同时进行参附救心汤治疗，连续治疗2个月；MLHFQ为明尼苏达心功能不全生命质量量表；与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别对照组研究组t值P值例数40 40 6 min步行距离（米）治疗前183.42±15.16 185.05±15.47 0.476 0.635治疗后289.96±17.85a 315.48±21.65a 5.752＜0.001 MLHFQ评分（分）治疗前75.36±12.34 74.05±12.17 0.478 0.634治疗后63.15±9.15a 55.46±7.63a 4.082＜0.001

4.两组左心室射血分数、E 峰减速时间、左心室质量指数比较

治疗前，两组左心室射血分数、E 峰减速时间、左心室质量指数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组左心室射血分数较治疗前升高（均P＜0.05），研究组左心室射血分数较对照组高（P＜0.05），两组左心室质量指数、E峰减速时间较治疗前降低（均P＜0.05），研究组左心室质量指数、E峰减速时间较对照组低（均P＜0.05），见表4。

表4 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后左心室射血分数、E峰减速时间、左心室质量指数比较（± s）

表4 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后左心室射血分数、E峰减速时间、左心室质量指数比较（± s）

注：对照组在基础治疗的同时进行沙库巴曲缬沙坦治疗，研究组在对照组治疗的同时进行参附救心汤治疗，连续治疗2个月；与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别对照组研究组t值P值例数40 40左心室射血分数（%）治疗前54.12±3.72 54.35±3.93 0.269 0.789治疗后56.37±4.47a 62.16±5.13a 5.382＜0.001 E峰减速时间（ms）治疗前287.44±22.37 288.62±21.64 0.240 0.811治疗后250.30±20.33a 231.82±15.74a 4.546＜0.001左心室质量指数（g/m2）治疗前135.14±6.55 135.63±6.51 0.336 0.738治疗后128.55±5.17a 122.14±4.09a 6.150＜0.001

5.两组TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平比较

治疗前，两组TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平较治疗前下降（均P＜0.05），研究组TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平较对照组低（均P＜0.05），见表5。

表5 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平比较（± s）

表5 两组射血分数保留型心力衰竭患者治疗前后TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平比较（± s）

注：对照组在基础治疗的同时进行沙库巴曲缬沙坦治疗，研究组在对照组治疗的同时进行参附救心汤治疗，连续治疗2个月；TNF-α为肿瘤坏死因子α，IL-33为白细胞介素33，sST2为可溶性基质裂解素2，NT-proBNP为N末端B型利钠肽原；与本组治疗前相比，aP＜0.05

组别对照组研究组t值P值例数40 40 TNF-α（ng/L）治疗前28.29±5.12 28.67±5.45 0.321 0.749治疗后16.44±4.43a 11.62±3.31a 5.513＜0.001 IL-33（µg/L）治疗前0.86±0.23 0.82±0.23 0.778 0.439治疗后0.65±0.18a 0.51±0.14a 3.883＜0.001 sST2（µg/L）治疗前1.53±0.37 1.57±0.35 0.497 0.621治疗后1.13±0.29a 0.79±0.23a 5.810＜0.001 NT-proBNP（ng/L）治疗前747.02±39.24 748.83±40.17 0.204 0.839治疗后455.51±31.57a 414.06±28.33a 6.180＜0.001

讨论

慢性心力衰竭是心内科常见疾病，是心脏疾病的终末期阶段，发病机制与肾素血管紧张素醛固酮系统、细胞因子系统、交感肾上腺素系统激活有关［8-9］。射血分数保留型心力衰竭的病理生理机制包括细胞学、功能、结构的改变，反映左心房及左心室的变形、结构重塑，左心室的松弛与充盈状态，导致左心室、促纤维化及促炎症因子信号、内皮功能、全身顺应性发生变化［10-11］。沙库巴曲缬沙坦由缬沙坦及沙库巴曲组成，沙库巴曲可抑制脑啡肽酶，可抑制机体降解利钠肽，提高脑钠肽表达水平，利于血管舒张，产生利尿排钠作用，进而减轻心脏负荷；其还可抑制肾素和醛固酮的释放，减少心肌肥厚、心脏负荷，逆转心室重构；缬沙坦通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，有效拮抗血管紧张素Ⅱ受体，抑制炎症，扩张血管，减少间质纤维化，心肌收缩力进一步得到改善，左心室射血功能提高［12］。

在中医中，慢性心力衰竭属“胸痹”范畴，患者素体虚弱、心阳亏虚，导致全身失于温煦、心神涣散；加上病久，心气耗损，无以循行水液、帅血蒸化，导致津血转化失常，产生水湿内停；又由于患者饮食不节，损伤脾阳，脾脏亏虚，无以通调水道，产生水湿内停［5］。本次所用参附救心汤是在经典名方四逆汤、真武汤的基础上划裁而成的方剂，方中附子回阳救逆，葶苈子行水消肿，为君药；丹参活血祛瘀、通经止痛、清心除烦，干姜回阳通脉、化饮，为臣药；茯苓利水渗湿、宁心安神，人参大补元气、生津养血，泽兰活血调经、利水消肿，白术健脾益气、燥湿利水，白芍养血调经、止痛，川芎活血行气、燥湿，牡蛎安神，红景天益气活血、通脉，龙骨宁心安神，为佐药；炙甘草调和诸药，同时益气复脉，为使药。诸药合用，共达回阳救逆、活血化瘀、利水渗湿、宁心安神之功。本次研究结果表明：研究组患者总有效率较对照组高，中医证候评分、MLHFQ 评分较对照组低，6 min 步行距离较对照组长，说明参附救心汤联合沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭患者，可缓解病情，提升运动耐力、临床疗效及生活质量。

炎症因子可加速心肌细胞凋亡或心肌变性，导致心肌细胞纤维化、肥大，心肌细胞间质胶原沉积，进而产生心室重构；其中TNF-α 可诱导产生IL-6，刺激纤维母细胞增殖，诱导心肌细胞凋亡，加速沉积心肌细胞外间质胶原［13］。sST2 属于IL-1 受体家族，在心力衰竭机体中释放增加，可促进心肌重构的发生，反映心脏重构、心脏压力负荷过载等病理进程；sST2 可结合IL-33，加速心肌损伤［14］。NT-proBNP 是心力衰竭标志物，反映心脏受损情况及脑钠肽通路激活情况［15］。 研究组TNF- α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平较对照组低，说明参附救心汤联合沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭患者，可抑制炎症，降低sST2、NT-proBNP 水平。研究组左心室射血分数较对照组高，左心室质量指数、E 峰减速时间较对照组低，说明参附救心汤联合沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭患者，可改善心室重构，提升心功能。研究表明，丹参中丹酚酸A、丹参酮ⅡA等成分可保护心肌，改善动脉循环，抗心肌缺血，抑制心肌纤维化，减少炎症损伤，常用于心血管疾病的治疗［16］。

综上所述，参附救心汤联合沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭患者，可抑制炎症，降低sST2、NT-proBNP 水平，改善心室重构，提升心功能、运动耐力、临床疗效及生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明吕玮坤：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，起草文章，统计分析；索新祺：实施研究，采集数据，起草文章；陈敏娜、张望：采集数据，统计分析；康启：采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；姚婷婷、门丹阳：采集数据；董静：对文章的知识性内容作批评性审阅，指导