血清GDF-11及TSG-6水平与扩张型心肌病患者心力衰竭风险的相关性

王稳 苟志平 谭钢文 李欢

1深圳市龙华区人民医院心血管内科，深圳 815000；2咸阳市第一人民医院心血管内科，咸阳 712000

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是临床较为常见的一种以双心室或左心室扩大、伴随收缩功能减弱为主要特征的心肌病，会导致患者心脏功能下降［1］。DCM的发生与遗传、病毒感染、免疫系统问题等有关，患者临床可见呼吸急促、体力活动的耐受性下降、水肿等，临床预后差，病死率高［2］。心力衰竭指各种原发心脏损伤引起心脏结构或功能出现异常，从而导致射血功能受损、心室充盈、心脏泵血量下降，无法有效满足机体正常代谢需求，各种心脏疾病逐渐发展、加重都可出现心力衰竭［3-4］。有研究报道，DCM患者合并心力衰竭，可能会导致患者因心力衰竭加重或发生心律失常等增加病死率，严重威胁患者生命安全［5］。因此，临床分析DCM 患者心力衰竭发生的风险，对改善预后至关重要。生长分化因子11（growth differentiation factor-11，GDF-11）是一种属于转化生长因子（TGF）-β 超家族的多功能蛋白质，参与胚胎、肾脏、骨骼等多种器官、组织的发育调控。研究显示，其在心血管疾病中也有一定作用［6］。肿瘤坏死因子α 刺激基因-6（tumor necrosis factor α stimulated gene 6，TSG-6）是一种由肿瘤坏死因子α（TNF-α）刺激而表达的基因，可通过参与免疫调节、炎症反应和组织修复等过程在心力衰竭发生、发展中发挥关键作用［7］。目前，GDF-11、TSG-6 在DCM 心力衰竭中的作用研究较少，且少有二者联合作用研究［6-7］。基于此，本研究回顾性分析了血清GDF-11、TSG-6 水平与DCM 患者心力衰竭风险的相关性，以期为临床防治DCM 并发心力衰竭提供可靠依据。

资料与方法

1.一般资料

回顾性选取深圳市龙华区人民医院2019 年8 月至2022 年5 月期间收治的174 例DCM 患者，对患者进行为期1年的随访，根据患者是否并发心力衰竭将其分为心力衰竭组（84例）和无心力衰竭组（90例）。心力衰竭组男45例，女39 例；患者年龄50～80 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为19.4～26.5 kg/m2；合并基础疾病：高血压45例，糖尿病32 例。无心力衰竭组男42 例，女48 例；患者年龄52～82 岁；BMI 为19.2～26.1 kg/m2；合并基础疾病：高血压38例，糖尿病34例。

深圳市龙华区人民医院医学伦理委员会同意开展本项研究，医伦审第（2019-02）号。

2.纳入及排除标准

（1）纳入标准：所有患者DCM 诊断参考《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》［8］；心力衰竭诊断参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［9］；患者临床相关资料准确完整。（2）排除标准：合并恶性肿瘤；继发性心肌病；参与研究前3 个月进行过药物治疗或手术治疗；合并器质性疾病、感染性疾病、免疫系统疾病等；妊娠或哺乳期女性；肝、肾功能严重损伤或不全。

3.方法

（1）资料收集：根据患者病历收集相关资料，包括性别、年龄、BMI、合并基础疾病、吸烟史、饮酒史、心率（HR）、血压、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、磷酸肌酸激酶（phosphocreatine kinase，CK）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血肌酐（serum creatinine，Scr）等。

（2）GDF-11、TSG-6 检测：取患者入组24 h 内空腹静脉血5 ml，抗凝室温静置30 min，在3 000 r/min转速下离心10 min，离心半径为8 cm，取上清液，用酶联免疫吸附法（试剂盒购自上海佰利莱生物科技有限公司，货号分别为BLL-hlk1792、 BLL-hlk2033） 测 定 血 清 GDF-11、TSG-6水平。

4.统计学方法

研究所得数据均用SP SS 20.0 分析，计数资料以［例（%）］表示，行χ2检验，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，行独立样本t检验；二元logistic 回归法分析DCM 患者发生心力衰竭的影响因素，用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清GDF-11、TSG-6 水平对DCM 患者发生心力衰竭的预测价值；用Kaplan-Meier（KM）曲线分析GDF-11、TSG-6水平与患者发生心力衰竭的关系；P＜0.05差异有统计学意义。

结果

1.两组GDF-11、TSG-6水平比较（表1）

表1 两组扩张型心肌病患者GDF-11、TSG-6水平比较（µg/L，± s）

表1 两组扩张型心肌病患者GDF-11、TSG-6水平比较（µg/L，± s）

注：GDF-11 为生长分化因子11，TSG-6 为肿瘤坏死因子α 刺激基因-6

TSG-6 221.87±27.73 264.65±33.08 9.267＜0.001组别无心力衰竭组心力衰竭组t值P值例数90 84 GDF-11 578.36±96.39 752.51±125.42 10.309＜0.001

心力衰竭组GDF-11、TSG-6 水平均高于无心力衰竭组（均P＜0.05）。

2.两组临床资料比较（表2）

表2 两组扩张型心肌病患者临床资料比较

两组性别、BMI、合并基础疾病、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、TG、TC 水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。心力衰竭组年龄、HR、BNP、ALT、Scr 水平高于无心力衰竭组，LVEF水平低于无心力衰竭组（均P＜0.05）。

3.DCM患者发生心力衰竭的多因素分析（表3）

表3 174例扩张型心肌病患者发生心力衰竭影响因素的多因素分析

以患者有无心力衰竭为因变量（心力衰竭=1，无心力衰竭=0），以年龄、HR、LVEF、BNP、ALT、Scr、GDF-11、TSG-6 水平对自变量进行赋值（年龄、HR、LVEF、BNP、ALT、Scr、GDF-11、TSG-6 均为连续变量）。经二元logistic回归分析结果显示，LVEF 水平（OR=0.487，95%CI：0.289～0.818）是DCM 患者发生心力衰竭的独立保护因素，BNP 水平（OR=6.437，95%CI：1.793～23.104）、GDF-11 水平（OR=3.582，95%CI：1.825～7.029）、TSG-6 水平（OR=5.421，95%CI：2.329～12.617）是DCM 患者发生心力衰竭的独立危险因素（均P＜0.05）。

4.ROC 分析GDF-11、TSG-6对DCM 心力衰竭的预测价值（表4、图1）

图1 GDF-11、TSG-6 预测174 例扩张型心肌病患者发生心力衰竭的ROC

表4 GDF-11、TSG-6对174例扩张型心肌病患者发生心力衰竭的预测价值

ROC 分析结果显示，GDF-11、TSG-6 及二者联合预测DCM 心力衰竭的灵敏度分别为72.60%、73.80%、90.50%，特异度分别为71.10%、75.60%、87.80%，曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.794、0.818、0.948（均P＜0.05）。

5.KM 曲线分析GDF-11、TSG-6 水平与DCM 发生心力衰竭的相关性

根据ROC 截断值，将患者分为GDF-11 高表达患者78 例，发生心力衰竭53 例；GDF-11 低表达患者96 例，发生心力衰竭31 例。GDF-11 高表达患者与低表达患者KM 曲线比较见图2，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图2 GDF-11水平与174例扩张型心肌病患者发生心力衰竭的关系

根据ROC 截断值，将患者分为TSG-6 高表达患者92例，发生心力衰竭60例；TSG-6低表达患者82例，发生心力衰竭24 例。TSG-6 高表达患者与低表达患者KM 曲线比较见图3，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图3 TSG-6 水平与174 例扩张型心肌病患者发生心力衰竭的关系

讨论

DCM 患病率位居心肌病首位，近年来，DCM 发生率有明显升高的趋势，起病隐匿，预后较差，患者5 年生存率为50%左右，10年生存率为25%左右；心力衰竭属于心脏疾病严重表现，DCM是导致心力衰竭的主要原因之一，心力衰竭是患者预后不良的重要因素［10-11］。因此，预测DCM 患者心力衰竭发生风险有重要意义。

GDF-11在衰老中被首次发现，近年来被发现可发挥一定的心血管保护作用，血管内皮损伤可刺激细胞生成分泌GDF-11 到血液中，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，正常情况下，其表达量很低，当心脏功能发生损伤时，心肌细胞分泌GDF-11 能力会迅速增强［12-13］。王琴等［14］研究显示，GDF-11 水平可随收缩性心力衰竭患者心功能的恶化而逐渐升高；梁芳倩等［15］研究显示，GDF-11 是DCM 心力衰竭患者预后的独立危险因素，其水平升高可增加患者主要不良心血管事件发生风险。TSG-6 是一种重要的炎症调节分子，主要由巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等多种细胞类型产生，TSG-6 参与了多种炎症相关信号通路的调节，可以抑制炎症因子的产生和炎症反应的发展；另外，TSG-6 与多种基质蛋白相互作用，可以影响细胞外基质中的代谢过程，调节组织的可塑性和修复能力，TSG-6 还可以刺激细胞增殖和分化，对组织修复过程有重要作用［16-18］。林德文等［19］研究显示，TSG-6 与老年DCM 患者主要不良心血管事件有关。本研究显示，心力衰竭组GDF-11、TSG-6 水平均高于无心力衰竭组；提示GDF-11、TSG-6 可参与心力衰竭的发生。研究还显示，心力衰竭组年龄、HR、BNP、ALT、Scr 水平高于无心力衰竭组，LVEF 水平低于无心力衰竭组。分析其原因为，老年患者心脏肌肉的弹性和功能会逐渐下降，心脏的泵血能力减弱，会导致多种心脏相关疾病的发生，另外，随着年龄的增加，DCM患者心功能会逐渐恶化，更容易出现心力衰竭的症状。高心率，尤其是静息心率，会导致心室重构、心肌代偿性肥厚或心肌纤维化等病理变化，从而造成心脏功能下降；高心率还可能引起左心室舒张末期压力增加，从而增加DCM 患者心力衰竭的风险［20］。BNP 是一种生物标志物，通常是用于评估心脏功能和心力衰竭风险的指标之一，心肌受损和心室舒张功能减弱会导致心脏负荷增加，进而刺激心脏分泌更多的BNP，BNP 的增加可反映心脏的负荷情况和心力衰竭的风险［21］。ALT 是反映肝功能的指标，心力衰竭患者血液循环受阻，可能会导致肝脏淤血和充血，造成肝脏功能异常；肝硬化、肝炎等也可能会导致心肌损伤，增加心力衰竭发生风险［22］。Scr是肾功能常用指标之一，肾功能不佳可能会加重心脏负荷，增加心力衰竭风险，而心力衰竭发生也会影响全身各组织器官供血，从而影响肾功能，造成肾功能损伤［23］。LVEF是评估心脏收缩功能的指标，LVEF越低，心肌功能受损程度越重，患者心力衰竭风险越高。袁涛与刘贞［24］研究显示，LVEF 可用于预测DCM患者心力衰竭发生风险。二元logistic 回归分析结果显示，LVEF 水平是DCM 患者发生心力衰竭的独立保护因素，BNP、GDF-11、TSG-6 水平是DCM 患者发生心力衰竭的独立危险因素。因此，对于合并上述危险因素的DCM 患者应予以高度关注，及时进行有效治疗，采取相关措施进行干预，预防心力衰竭发生，以改善患者预后。ROC分析结果显示，GDF-11、TSG-6 及二者联合预测DCM 心力衰竭的AUC分别为0.794、0.818、0.948；提示GDF-11 联合TSG-6 预测DCM 心力衰竭价值更好。研究最后显示，GDF-11、TSG-6 高表达患者心力衰竭发生风险明显高于低表达患者。因此，临床对于GDF-11、TSG-6 高表达水平的患者应予以高度关注，及时进行合理有效的治疗，以减少心力衰竭发生风险，改善患者预后。

综上所述，血清GDF-11、TSG-6 水平与DCM 患者心力衰竭风险相关，是影响患者发生心力衰竭的独立危险因素，临床通过联合检测GDF-11 和TSG-6 水平可较好预测患者心力衰竭发生情况。但是本研究是单中心研究，且研究选取样本量偏少，可能会导致结果存在偏差，有待进一步增加样本量及范围，进行后续研究，以期为临床防治DCM 伴心力衰竭提供更为准确、可靠的指导依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王稳：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；苟志平：酝酿和设计试验，实施研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；谭钢文：实施研究，采集数据，分析/解释数据，统计分析，指导，支持性贡献；李欢：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献