益肾丸联合美托洛尔治疗原发性高血压肾损害（气阴两虚证）的疗效及对肾脏血流动力学的影响
2024-04-29杨雪玲庄微史雪严
杨雪玲 庄微 史雪严
摘要 目的：探讨益肾丸联合美托洛尔治疗原发性高血压（EH）肾损害（气阴两虚证）的临床疗效及其对肾脏血流动力学和外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平的影响。方法：选取中国人民解放军东部战区总医院2021年6月—2021年12月收治的150例EH肾损害气阴两虚证病人作为研究对象，按随机数字表法分成两组，每组75例。对照组给予美托洛尔治疗，在此基础上，观察组联合益肾丸治疗。连续治疗1个月后观察两组疗效。治疗前后检测两组肾功能指标［尿肌酐（Cr）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）和血清胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白（β2-MG）］、肾脏血流动力学参数［收缩期峰值流速（PSV）、舒张末期流速（EDV）、阻力指数（RI）］以及外周血NLR、PLR、TGF-β1水平。并统计两组不良反应情况。结果：观察组总有效率为96.00%，高于对照组的84.00%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β2-MG浓度均较治疗前降低（P＜0.05）；治疗后，观察组尿Cr、NAG酶水平及血清CysC、β2-MG水平均低于对照组（P＜0.05）。两组治疗后肾叶间动脉PSV、EDV均较治疗前增加（P＜0.05），RI均较治疗前下降（P＜0.05）；治疗后，观察组肾叶间动脉PSV、EDV均高于对照组（P＜0.05），RI则低于对照组（P＜0.05）。两组治疗后外周血NLR、PLR和血清TGF-β1浓度均低于治疗前（P＜0.05）；且治疗后，观察组外周血NLR、PLR及血清TGF-β1水平的降低作用较对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无明显药物副反应发生。结论：益肾丸联合美托洛尔治疗EH肾损害气阴两虚证能安全有效地纠正病人肾脏血流动力学异常、保护肾功能，并可进一步减轻体内炎症状态。
关键词 原发性高血压；肾损害；气阴两虚证；益肾丸；美托洛尔；肾脏血流动力学；炎症反应
doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.024
作者单位 中国人民解放军东部战区总医院（南京 210002）
通讯作者 史雪严，E-mail：xueyan_shi0805@163.com
引用信息 杨雪玲，庄微，史雪严.益肾丸联合美托洛尔治疗原发性高血压肾损害（气阴两虚证）的疗效及对肾脏血流动力学的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（3）：526-530.
原发性高血压（EH）是临床常见慢性疾病之一，在我国18岁以上成年人中其发病率达27.9%［1］。长期高血压状态可致心、肾、脑、眼底、外周血管等一系列靶器官受到损害，其中肾损害是EH常见并发症［2］。EH早期肾损害即亚临床肾损害期，以夜尿增多为主要表现，并伴有微量白蛋白尿。若得不到及时治疗，随着病程进展，可进一步出现尿蛋白、肾功能异常等，最终导致肾功能不全乃至肾衰竭。因此，早期给予有效的治疗措施，延缓EH肾损害病情进展，对于改善EH病人预后具有重要价值［3］。现阶段临床针对EH肾损害仍以西药治疗为主，如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。美托洛尔是一种β肾上腺素受体阻滞剂，可抑制血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素及儿茶酚胺释放，进而发挥降压及保护肾脏、心血管等作用［4］。但美托洛尔单用时效果不佳。近年来，大量研究证实，中医药在EH引起的靶器官损害中可起到特殊的保护作用，在EH所致心脑血管疾病的防治上效果突出［5-6］。益肾丸是中国人民解放军东部战区总医院院内制剂，具有益气养阴、清除蛋白尿等作用，适用于慢性肾炎。为进一步探讨中西医结合治疗方案在EH肾损害中的应用价值，本研究对中国人民解放军东部战区总医院近年来收治的EH早期肾损害气阴两虚证病人给予益肾丸联合美托洛尔治疗，并与单用美托洛尔对照观察。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2021年6月—2021年12月在中国人民解放军东部战区总医院接受治疗的150例EH早期肾损害气阴两虚证病人，按随机数字表法分为观察组与对照组，每组75例。观察组中，男44例，女31例；年龄32～75（55.72±8.92）岁；体质指数（BMI）18.2～27.5（24.07±2.35）kg/m2；EH病程6～28（11.42±2.82）年。对照组中，男47例，女28例；年龄34～74（56.37±9.38）岁；BMI 18.4～27.1（23.75±2.46）kg/m2；EH病程6～29（10.85±2.69）年。两组基线资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经中国人民解放军东部战区总医院医学伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
EH诊断参照文献［7］中的标准：在未使用降压药情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压（SBP）≥140 mmHg和/或舒张压（DBP）≥90 mmHg。或既往EH病史，目前正在服用降压药，虽然血压＜140/90 mmHg，仍应诊断为EH。早期肾损害的诊断参照《诊断学》［8］中的标准：尿微量白蛋白（mAlb）＞20 mg/L；尿β2微球蛋白（β2-MG）＞0.30 mg/L。血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）正常，尿蛋白阴性。中医辨证为气阴两虚证，辨证标准参照文献［9］制定。主症：头晕目眩、五心烦热、心悸少寐、神疲乏力；次症：心烦口苦、耳鸣、健忘、腰膝酸软；舌脉象：舌红少苔，脉弦细；符合主症3项＋次症2项，结合舌脉象，可确诊。
1.3 纳入标准与排除标准
纳入标准：1）符合EH肾损害的西医诊断标准；2）中医辨证为气阴两虚证；3）年龄30～75岁；4）无其他高血压严重并发症；5）自愿签署知情同意书；6）既往无其他肾病史；7）静息心率80～100次/min。排除标准：1）其他原因引起的继发性肾损害；2）伴有精神疾病或智力障碍；3）继发性高血压；4）妊娠期或哺乳期女性；5）近1个月内有感染或外伤手术史；6）合并心、肺、肝、脑等重要器官功能不全或严重原发病；7）有益肾丸或美托洛尔使用禁忌证；8）正在参与其他临床试验；9）伴有自身免疫性疾病或恶性肿瘤；10）患有血液系统疾病或凝血功能障碍。
1.4 方法
所有对象均接受相同的常规干预，包括饮食与运动指导，戒烟戒酒，保持良好的作息。在此基础上，对照组予口服酒石酸美托洛尔片（常州四药制药有限公司生产，国药准字：H32025169， 产品批号：20210427，规格：每片25 mg）治疗，每次1片，每日2次，连服2周后，若DBP≥90 mmHg且静息心率＞70次/min，则剂量调整为每次2片/次，每日2次。在对照组基础上，观察组口服益肾丸［中国人民解放军东部战区总医院肾脏病研究所监制，产品批号：20210305，规格：每瓶60 g，每8丸或9丸重1 g］治疗，每次3 g（24～27丸），每日2次。两组均连续治疗1个月，用药期间注意监测受试者静息心率，宜将病人静息心率控制在60～70次/min。
1.5 观察指标
1）肾功能指标：收集治疗前后受试者晨起清洁中段尿5 mL和3 mL空腹肘静脉血，常规离心，均留取上清液分装，－80 ℃冻存备用；使用日本日立公司7170型生化分析仪检测尿肌酐（Cr）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）及血清胱抑素C（CysC）、β2-MG水平，其中Cr、NAG酶测定方法分别为苦味酸法和CNP-NAG底物法，CysC、β2-MG均采用免疫比浊法测定，试剂盒均购自北京百奥泰康生物，操作均按说明书进行。2）治疗前后运用美国GE公司Voluson S8型超声诊断仪测定受检者双侧肾叶间动脉血流动力学，主要观察收缩期峰值流速（PSV）、舒张末期流速（EDV）及阻力指数（RI）变化，各项参数均测量3次取均值。3）治疗前后选用深圳迈瑞医疗BC-6800型血液细胞分析仪行血常规检查，观察中性粒细胞数（NEUT%）、血小板计数（PLT）及淋巴细胞数（LYM%），并计算NEUT%与LYM%比值（NLR）、PLT与LYM%比值（PLR）。4）治疗前后运用瑞士Tecan公司Infinite F50型酶标仪及酶联免疫法（试剂盒均由上海樊克生物提供）测定血清转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，操作均按说明书进行。5）不良反应：汇总两组治疗过程中不良反应情况。
1.6 疗效判定标准
参照文献［7，9］中内容拟定。显效：尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β2-MG浓度均正常或降低≥30%，DBP降至正常范围或降低≥20 mmHg，SBP降至正常范围或降低≥10 mmHg；有效：尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β2-MG浓度有好转但下降＜30%，DBP降低10～19 mmHg且尚未达正常值，SBP降低＜10 mmHg但已达正常值；无效：未达上述标准。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。
1.7 统计学处理
运用SPSS 25.0统计学软件处理数据，符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组内和组间两两比较分别行配对与独立样本t检验；定性资料采用例数和百分比（%）表示，比较采取χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组临床疗效比较
治疗1个月后，观察组总有效率为96.00%，与对照组的84.00%比较差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。
2.2 两组尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β2-MG水平比较
两组治疗后尿Cr、NAG酶水平和血清CysC、β2-MG浓度均较治疗前显著降低（P＜0.05）；且治疗后，观察组尿Cr、NAG酶水平及血清CysC、β2-MG水平均显著低于对照组（P＜0.05）。详见表2。
2.3 两组肾叶间动脉血流动力学参数比较
两组治疗后肾叶间动脉PSV、EDV均较治疗前显著增加（P＜0.05），RI均较治疗前显著下降（P＜0.05）；治疗后，观察组肾叶间动脉PSV、EDV均显著高于对照组（P＜0.05），RI则显著低于对照组（P＜0.05）。详见表3。
2.4 两组外周血NLR、PLR和血清TGF-β1水平比较
两组治疗后外周血NLR、PLR和血清TGF-β1浓度均显著低于治疗前（P＜0.05）；且治疗后，观察组对外周血NLR、PLR及血清TGF-β1水平的降低作用较对照组更显著（P＜0.05）。详见表4。
2.5 两组不良反应情况
两组治疗过程中均未出现明显药物不良反应。
3 讨 论
EH是最常见的慢性基础疾病，也是各种心脑血管疾病的主要危险因素，可诱发各种靶器官损害，如肾损害［10］。EH肾损害的发生机制复杂，多认为与肾小球毛细血管压力增高使其结构与功能受到损害，进而导致肾小球上皮细胞损伤、肾小球硬化与肾间质纤维化有关。EH所致的肾损害早期无典型表现，不易被发现，主要表现为mAlb水平增高，并伴水肿、多尿、夜尿等症状，BUN、Scr处于正常水平，但随着病情进展可致肾小球、肾小血管发生缺血性损害，出现代偿性肥大。因此，及时发现并积极控制血压，保护肾脏等靶器官，对于预防或延缓肾损害意义重大［11］。目前西医对其治疗主要以β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、ACEI等西药治疗为主［12-13］。美托洛尔是常用的β受体阻滞剂之一，其主要通过选择性拮抗分布于心脏上的肾上腺素能神经元部位的儿茶酚胺使心排血量减少，作用于中枢以阻断交感神经异常兴奋从而减少肾素释放等途径，达到稳定控制血压的目的，以便于更好地保护心、脑、肾等靶器官。既往研究显示，血管内皮功能失调是EH病人出现心、脑、肾等靶器官损害的重要原因，而美托洛尔可有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及改善血管内皮功能，进而使血压降低并能减轻对心、脑、肾等靶器官的损害［14］。然而尽管如此，单用美托洛尔治疗EH肾损害疗效相对有限，仍有部分病人治疗后血压控制并不理想，无法起到良好的防治肾损伤的效果。近年来大量研究证实，在常规西药治疗基础上给予中医药辨证论治可有效提高EH肾损害疗效，促进临床症状的缓解［15］。
中医并无EH肾损害病名，但根据其病因及症状表现可将其归于“尿浊”“眩晕”“精气下泄”等范畴，病理机制为脾肾亏虚、气滞血瘀、虚火内扰等，气阴两虚证在EH肾损害中十分多见。针对气阴两虚型EH肾损害可采用益气养阴、补肾健脾中药进行治疗。益肾丸主要由党参、黄芪、白术、山药、熟地黄、女贞子、升麻、柴胡、当归、金樱子、砂仁、白茅根组成，适用于临床有蛋白尿的各种肾小球肾炎的辅助治疗，尤其适用于急性肾炎恢复期。方中党参、黄芪、白术补气健脾、固表止汗；山药、熟地黄、女贞子滋阴补肾、补脾养胃；升麻、柴胡清热解毒、疏肝解郁、升举阳气；当归补血活血；金樱子固精缩尿；砂仁行气调中、醒脾和胃；白茅根凉血止血、清热解毒。诸药合用共奏益气健脾、滋阴补肾、清热解毒之功效。
本研究中，对于EH肾损害气阴两虚证病人在美托洛尔基础上联合给予益肾丸治疗后总有效率由单用美托洛尔的84.00%提高到了96.00%。提示益肾丸联合美托洛尔治疗能更有效地控制血压，从而提高EH肾损害气阴两虚证的临床治疗效果。此外，本研究通过比较两组治疗前后尿液及血清相关肾功能指标得出，两组治疗后尿Cr、NAG酶水平及血清CysC、β2-MG浓度均较治疗前显著降低；且与同期对照组相比，观察组治疗后尿Cr、NAG酶和血清CysC、β2-MG水平均显著更低。提示，益肾丸联合美托洛尔相对于单用美托洛尔能更有效地保护气阴两虚型EH肾损害病人的肾功能。其原因主要是美托洛尔能起到稳定控制血压的作用，从而防止由于血压控制不佳导致肾损害加重。而益肾丸中多味中药对于肾功能均具有良好的保护作用，如黄芪、山药、金樱子等。现代药理研究表明，黄芪甲苷可能通过调控沉默信息调节因子2相关酶1/核转录因子-κB信号通路抑制心肾综合征大鼠模型肾组织细胞凋亡，改善肾功能；山药多糖可减轻肥胖糖尿病肾病大鼠模型的体重，促使其肾功能改善；金樱子乙醇提取物可能通过抑制Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体通路及其介导的促炎因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18表达，进而保护系膜增生性肾小球肾炎大鼠模型的肾功能［16-18］。
本研究通过比较两组治疗前后肾脏血流动力学指标显示，两组治疗后肾叶间动脉PSV、EDV均较治疗前显著增加，RI均较治疗前显著下降；但与同期对照组比较，观察组治疗后肾叶间动脉PSV、EDV均更高，RI则更低。研究表明，肾小动脉硬化等引起的肾脏血流动力学改变是EH诱发肾损害的重要机制。PSV、EDV及RI是常用的肾脏血流动力学参数，当EH损害肾脏靶器官时，可使PSV、EDV显著降低，RI异常升高［19］。本研究结果表明，益肾丸联合美托洛尔相对于单用美托洛尔能更有效地改善气阴两虚型EH肾损害病人的肾脏血流动力学，从而有利于延缓肾损害进展。其原因可能是美托洛尔可通过减少儿茶酚胺类神经递质（包括肾上腺素、去甲肾上腺素等）的分泌，减轻去甲肾上腺素的缩血管作用，从而一定程度上可改善肾脏灌注［20］。而在美托洛尔基础上加用益肾丸能促进EH肾损害气阴两虚证病人机体气血运行，增加肾脏血流量，改善肾脏血液循环，进而促进肾脏血流动力学的改善。现代药理研究证实，黄芪含有的有效成分黄芪甲苷能促进肝肾微循环，保护肾脏功能，并能抑制血小板活化，减少尿蛋白；当归挥发油可通过抑制血管炎症反应、保护血管内皮、调节血管内皮生长因子相关信号通路表达、降压、改善血液循环等途径，发挥治疗高血压及保护靶器官的作用［21-22］。
既往文献显示，炎症反应在EH肾损害的发生发展中起着重要作用，多数EH肾损害病人机体内存在微炎症状态。TGF-β1是一种多功能细胞因子，其关键功能是调节炎症过程，其高表达状态提示机体存在炎症性损伤［23］。研究表明，EH病人外周血TGF-β1水平与肾损伤、心血管重构均具有紧密的相关性，通过监测其水平变化可了解EH心、肾等靶器官功能损害［24］。NLR、PLR可作为监测机体炎症状态的可靠指标，通过血常规检查即可获得。NEUT%增加提示炎症反应的激活，可导致炎症因子大量释放。血小板可与中性粒细胞、T淋巴细胞、单核吞噬细胞、内皮细胞等不同细胞相互作用，加剧炎症反应，血小板活化后可刺激白细胞迁移黏附至血管壁进而触发炎症反应。NLR、PLR整合了炎症反应过程的多条通路，能更敏感地反映机体的炎症状态，其比值逐渐升高表明机体炎症反应越严重［25］。本研究检测两组治疗前后的外周血NLR、PLR、TGF-β1，结果显示，两组治疗后外周血NLR、PLR和血清TGF-β1浓度均较治疗前显著下降；且观察组低于同期对照组，观察组治疗后外周血NLR、PLR和血清TGF-β1水平均显著更低。提示益肾丸联合美托洛尔的治疗方案能有效改善气阴两虚型EH肾损害病人机体内炎症状态，这与益肾丸及其拆方所具备的抗炎、抗氧化等药理作用密切相关。
综上所述，与单用美托洛尔相比，应用益肾丸联合美托洛尔治疗EH肾损害气阴两虚证的总体疗效更为确切，且该联合用药方案能更有效地纠正病人肾脏血流动力学异常，保护肾功能，并可进一步降低外周血中异常升高的NLR、PLR和TGF-β1，减轻机体内炎症状态，且无明显药物副反应，疗效好且安全性高。
参考文献：
［1］ 胡盛寿，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2018》概要［J］.中国循环杂志，2019，34（3）：209-220.
［2］ MARTINEZ-ARROYO O，ORTEGA A，GALERA M，et al.Decreased urinary levels of SIRT1 as non-invasive biomarker of early renal damage in hypertension［J］.Int J Mol Sci，2020，21（17）：6390.
［3］ JIALIKEN D，QIAN L C，REN S，et al.Combined therapy of hypertensive nephropathy with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection and antihypertensive drugs：a systematic review and meta-analysis［J］.Medicine，2021，100（19）：e25852.
［4］ 李林娟，钱芳.美托洛尔单剂治疗原发性高血压患者β肾上腺素受体及药后药效学相关性研究［J］.山西医药杂志，2019，48（12）：1437-1439.
［5］ 查玉玲，李军.高血压靶器官损害的中医临床研究进展［J］.北京中医药，2021，40（4）：436-439.
［6］ 方锐，周月，于明坤，等.中药辨证联合降压药治疗高血压早期肾损害的系统评价与Meta分析［J］.中草药，2021，52（18）：5649-5662.
［7］ 中国高血压防治指南修订委员会，高血压联盟（中国）中华医学会心血管病学分会中国医师协会高血压专业委员会，等.中国高血压防治指南（2018年修订版）［J］.中国心血管杂志，2019，24（1）：24-56.
［8］ 陈文彬，潘祥林.诊断学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2008：351.
［9］ 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则：试行［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：68-77.
［10］ OMBONI S，POSOKHOV I，PARATI G，et al.Variable association of 24-h peripheral and central hemodynamics and stiffness with hypertension-mediated organ damage：the VASOTENS Registry［J］.J Hypertens，2020，38（4）：701-715.
［11］ HUANG S L，KUANG Z M，GE L Q，et al.Correlation of 24-hour average heart rate with early renal damage in patients with initial diagnosis of hypertension［J］.Am J Hypertens，2020，33（11）：1048-1049.
［12］ 宋子柔，张灵健，贾敏，等.沈阳市青年高血压住院患者药物流行病学调查［J］.中国公共卫生，2020，36（10）：1492-1495.
［13］ ABENE E E，GIMBA Z M，EDAH J O，et al.Blood pressure control and kidney damage in hypertension：results of a three-center cross-sectional study in north central nigeria［J］.Niger J Clin Pract，2020，23（11）：1590-1597.
［14］ 赵友民，刘恒亮，沈德良，等.美托洛尔对高血压患者肾素系统活性的影响［J］.医药论坛杂志，2005，26（16）：21-22;24.
［15］ 王创畅，李先隆，邱艺俊，等.补肾益心片治疗肾阳虚型原发性高血压早期肾损害患者的临床疗效及其对肾纤维化因子的影响［J］.中医杂志，2021，62（10）：874-880.
［16］ 王时光，刘攀，任超，等.黄芪甲苷对心肾综合征大鼠的肾功能保护作用研究［J］.中国临床药理学杂志，2023，39（3）：363-367.
［17］ 张文杰，赖星海，陈佳薇.山药多糖治疗肥胖糖尿病肾病大鼠的效果观察及对其肾功能和肠道微生态的影响［J］.中国微生态学杂志，2021，33（1）：37-42.
［18］ 林艳梅，彭庆海，陈杰，等.基于NLRP3炎性小体通路探讨金樱子乙醇提取物对系膜增生性肾小球肾炎大鼠的保护作用［J］.中国免疫学杂志，2020，36（5）：560-565.
［19］ 裴朝华，王鹏，方芳，等.益气化瘀平肝滋肾方对高血压早期肾损害患者CysC、β2-MG、MAlb及肾动脉血流动力学的影响观察［J］.中国药师，2020，23（11）：2184-2187.
［20］ 邓华勇.美托洛尔的药理特性及不良反应［J］.基层医学论坛，2020，24（8）：1147-1148.
［21］ ZHENG W，HUANG T，TANG Q Z，et al.Astragalus polysaccharide reduces blood pressure，renal damage，and dysfunction through the TGF-β1-ILK pathway［J］.Front Pharmacol，2021，12：706617.
［22］ 王堯，张小飞，邹俊波，等.当归挥发油治疗高血压药理机制的网络分析［J］.天然产物研究与开发，2021，33（4）：657-666.
［23］ 李三中，张希冀.中性粒细胞/淋巴细胞比值和超敏C反应蛋白与原发性高血压病人微量白蛋白尿的相关性研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（12）：1736-1738.
［24］ 夏勇，王震，刘杨，等.高血压患者外周血IGF-1、TGF-β1水平与心血管重构和肾损伤的关系［J］.中国循证心血管医学杂志，2018，10（6）：668-671.
［25］ BALCI S Y，KOSE A O，YILDIZ M B，et al.Systemic inflammatory biomarkers in patients with Fuchs′ uveitis syndrome：neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2020，30（7）：722-725.
（收稿日期：2022-09-21）
（本文编辑 王雅洁）
