沙库巴曲缬沙坦联合托伐普坦治疗射血分数降低型心力衰竭疗效及对心血管事件的影响*

王方园,郭婉婉,李亚茹

(南阳市第一人民医院心血管内科,南阳 473000)

射血分数降低型心力衰竭(heart failure patients with reduced ejection fraction,HFrEF)是临床常见心力衰竭类型,其临床特点主要表现为心脏射血分数显著下降,心排血量降低,可进一步加剧心力衰竭症状,影响患者身体健康,且随着我国人口老龄化的加重,其发病率呈逐年升高趋势[1-3]。临床主要给予扩血管、限盐、强心、利尿等治疗,沙库巴曲缬沙坦可有效扩张血管,抑制脑啡肽酶,促进尿钠排泄,缓解心力衰竭症状,但对部分患者效果欠佳[4-5]。托伐普坦是一种新型利尿药,可通过纠正电解质紊乱,减少肾集合管对水的重吸收,改善临床症状[6-7]。临床已将沙库巴曲缬沙坦、托伐普坦应用于慢性心力衰竭的治疗中,并取得满意效果。但目前笔者尚未见两者联合在HFrEF中的应用研究[8-9]。基于此,本研究采用对照实验原则,旨在分析沙库巴曲缬沙坦联合托伐普坦治疗HFrEF的效果。

1 资料与方法

1.1研究对象 南阳市第一人民医院2017年9月—2022年1月收治的HFrEF患者400例。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①均符合心力衰竭相关诊断标准[10];②均经心电图、胸部X线等检查确诊为慢性心力衰竭,且左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%;③年龄>18岁;④有慢性心力衰竭病史,且病程>3个月;⑤美国纽约心脏病协会(NYHA)分级在Ⅱ级;⑥依从性良好;⑦无沟通认知障碍。经伦理审查委员会审核批准,审批号为:201709201。均签署知情同意书。

1.2.2排除标准 ①对本研究药物过敏;②急性失代偿期;③肝、肾功能不全;④重度感染者;⑤伴有心脏瓣膜病、冠心病、心包积液等其他心脏疾病;⑥合并恶性肿瘤;⑦低容量性低钠血症。

1.3分组 根据就诊顺序预先设置1～400个编号,后将所有编号导入随机数字表中,设置1：1比例,随机生成2组,对应就诊序号患者入院就诊时,征得患者同意后自动纳入分组,并给予对应方案治疗。

1.4治疗方法 均给予限盐限水、控制血压血糖、适当休息、合理运动、控制感染、吸氧等对症治疗,同时给予利尿剂、米力农、地高辛、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物。

1.4.1对照组 在常规治疗基础上给予沙库巴曲缬沙坦(Novartis Pharma Stein AG,批准文号:H20170344)治疗,口服,首次给予50 mg,每天2次,后根据患者耐受度逐渐增加剂量,每2周增加50 mg,每天2次。

1.4.2联合组 在上述基础上联合托伐普坦(浙江大冢制药有限公司,批准文号:国药准字H20110116)口服治疗,每次15 mg,每天1次。两组均治疗1个月。

1.5观察指标

1.5.1疗效 根据《中药新药临床研究指导原则》[11]制定,显效:心衰症状明显好转,NYHA分级较治疗前改善2级;有效:心衰症状有所好转,NYHA分级较治疗前改善1级;无效:心衰症状、NYHA分级无明显变化。总有效率=显效率+有效率。

1.5.2超声心动图指标 采用彩色超声诊断仪(飞利浦公司,型号:IE33型)检测两组治疗前、治疗1周后(治疗后)LVEF、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter,LVESD)。

1.5.3. 心肌损伤指标、神经内分泌因子 于两组治疗前后抽取晨起空腹静脉血3 mL,37 ℃加温促凝,离心(半径8 cm,转速3 500 r·min-1,时间15 min)取上层血清,以电化学发光法检测高敏肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-CTnT),以酶联免疫吸附法测定血清脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)、肾素活性(plasma renin activity,PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、生长转化因子-15(growth diffrentiation factor -15,GDF-15)。hs-CTnT、GDF-15检测试剂盒分别来自武汉明德生物科技股份有限公司、上海酶联生物,BNP、ADH检测试剂盒分别来自武汉赛培生物、北京雅安达生物技术有限公司,PRA、AngⅡ检测试剂盒分别来自上海江莱生物科技有限公司、北京科博进生物技术有限公司。

1.5.4尿量 比较两组治疗前后24 h尿量。

1.5.5心血管事件及不良反应 比较两组口渴/口干、便秘等不良反应发生率;治疗后随访6个月,比较两组心衰再住院率、非致死性心梗发生率、出院后心血管死亡率和全因死亡率。

2 结果

2.1一般资料 对照组、联合组,各200例。两组性别、病程、身体质量指数、年龄、NYHA分级等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2疗效 联合组总有效率为94.50%(189/200),高于对照组的86.00%(172/200)(P<0.05),见表2。

表2 两组疗效比较

2.3超声心动图指标 两组治疗后LVEF均高于治疗前,且联合组高于对照组(P<0.01);两组治疗后LVEDD、LVESD均低于治疗前,且联合组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组超声心动图指标比较

2.4心肌损伤指标 治疗后两组BNP、hs-CTnT、GDF-15均低于治疗前,且联合组低于对照组(P<0.01),见表4。

表4 两组心肌损伤指标比较

2.5尿量、神经内分泌因子、血钠 治疗后两组尿量、血钠均高于治疗前,且联合组高于对照组(P<0.05);治疗后两组ADH、PRA、AngⅡ均低于治疗前,且联合组低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组尿量、神经内分泌因子、血钠比较

2.6心血管事件 随访6个月,对照组失访2例,联合组失访3例。联合组心衰再住院率、非致死性心梗发生率、出院后心血管死亡率和全因死亡率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 两组心血管事件比较

2.7安全性 联合组出现口渴/口干6例,便秘8例;对照组出现口渴/口干3例,便秘7例。联合组不良反应发生率7.00%(14/200)与对照组5.00%(10/200)比较,差异无统计学意义(χ2=0.709,P=0.400)。

3 讨论

HFrEF主要由心肌细胞缺血、再灌注损伤引发的心功能下降所致,心室重构、心输出量降低、外周阻力增加是其主要病理特点,临床治则以强心、扩血管、利尿为主[12]。沙库巴曲缬沙坦可通过抑制脑啡肽酶,提升肽类物质水平,对抗因肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活引发的水钠潴留、血管收缩、病理性心肌重构,从而有效改善患者心功能,促进病情恢复[13]。但HFrEF心衰症状更为严重,李建华等[14]研究结果显示,沙库巴曲缬沙坦对部分患者疗效欠佳,需与其他药物联合使用。托伐普坦近年来被广泛应用于心力衰竭患者的临床治疗中,并取得较好效果。刘美林等[15]采用沙库巴曲缬沙坦联合托伐普,可有效改善慢性心力衰竭患者的心功能。基于此,本研究创新性探讨两种药物联合治疗HFrEF的效果。本研究结果显示,托伐普坦联合治疗可有效改善患者心功能,促进排尿,提升治疗效果。其原因可能在于:当发生心力衰竭时心房牵张感受器敏感性下降,以致无法有效调节精氨酸加压素的释放,导致精氨酸加压素水平异常升高,从而抑制游离水的清除,引发严重水潴留,加重心脏负荷,引发心衰症状。托伐普坦则可促进游离水的清除,降低尿液渗透压,从而有效上调血钠水平,纠正电解质紊乱,促进机体排尿,发挥抗心衰的作用[16-17]。此外,本研究结果还显示治疗后研究组血钠水平升高,表明托伐普坦纠正心衰症状时不会导致肾功能恶化,这也是血管加压素拮抗剂治疗的优势所在。

此外,心肌损伤、神经内分泌失调与HFrEF发生发展密切相关[18]。研究指出,心肌受损时hs-CTnT、GDF-15水平异常升高,其水平越高,表示病情程度越重[19-20]。另有研究指出,心肌损伤发生后,ADH、PRA、AngⅡ等神经内分泌因子被激活,其水平异常升高会促进心室重塑,加剧心肌损伤,加重临床症状[21]。本研究结果显示,采用托伐普坦联合治疗后上述指标水平均得到有效改善,可能在于:心力衰竭时V1a受体增多,可造成心肌肥厚,引发心室重构,托伐普坦则可通过拮抗精氨酸加压素与V1a受体的结合,减轻心肌肥厚,抑制心室重构,改善心功能;其还可抑制神经内分泌激活,有效减轻心肌损伤。因此,托伐普坦联合治疗更有利于减轻心肌损伤,纠正神经内分泌紊乱。此外,本研究结果还显示,托伐普坦联合治疗不会增加不良反应发生风险,且治疗后随访6个月发现,托伐普坦联合治疗也不会增加心衰再住院率、非致死性心梗发生率、出院后心血管死亡率和全因死亡率,提示联合治疗效果显著且安全性高。值得注意的是,本研究发现两药合用改善了患者心功能,但随访6个月未见两组心血管事件发生率有明显差异,其原因除可能与随访时间、病例数有关外,还可能是HFrEF患者常伴有其他基础疾病,影响了预后情况,下一步仍需加强质量控制,进一步探讨。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦联合托伐普坦治疗HFrEF效果显著,可有效减轻心肌损伤,促进排尿,改善患者心功能,且不会增加心血管事件及不良反应发生风险。