急性心力衰竭患者血清胰岛素样生长因子结合蛋白-7、沉默信息调节因子4表达水平及意义

崔晓敬, 赵春梅, 杨 博

(河北省廊坊市中医医院 心血管病科, 河北 廊坊, 065000)

急性心力衰竭(AHF)为临床较常见的心脏急症,心力衰竭急性发作或持续加重引发心脏负荷增大、收缩力下降、急性心排量骤降等临床综合征,严重者还可出现急性肺水肿、急性肾衰竭、心源性休克等情况。尽管AHF的药物和非药物治疗方法已取得较大进展,但患者预后仍较差[1], 这可能因为诱因存在多样性和病理机制尚未完全明确。研究[2-3]证实,心肌氧化应激时形成的过量氧自由基与心血管疾病尤其是AHF的发生发展密切相关。胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)可存在于血管内皮细胞的Weibel Palade小体上[4], 能促使血管内皮细胞产生活性氧(ROS), 加重心肌细胞氧化损伤和衰老,参与射血分数保留型心力衰竭的发生发展[5]。沉默信息调节因子4(SIRT4)是一种主要存在于线粒体中的NAD+依赖性蛋白质脱酰酶,除参与线粒体功能调节外,还参与机体炎症反应和氧化应激反应等过程[6]。LUO Y X等[7]发现, SIRT4可通过升高小鼠体内ROS水平,加速血管紧张素(AngⅡ)诱导的病理性心肌肥大,提示SIRT4可能与AHF的发生发展及预后有关。本研究探讨AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4表达水平变化情况及其与预后的关系,以期改善AHF的治疗效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年4月—2023年1月廊坊市中医医院收治的151例AHF患者纳入AHF组。纳入标准: ① 符合《中国急性心力衰竭急诊临床实践指南(2017)》[8]中AHF诊断标准者; ② 首次发病,纽约心脏病协会(NYHA)分级≥2级者; ③ 发病后24 h内入院者; ④ 知晓研究内容,配合治疗,签署知情同意书者。排除标准: ① 入院后24 h死亡者; ② 合并严重肝、肾、肺疾病者; ③ 合并其他心血管疾病者; ④ 合并自身免疫系统疾病或恶性肿瘤者。按照1∶1比例另选取151例同期同年龄段健康体检者纳入对照组,体检者均身体健康。对照组男84例,女67例; 年龄53～80岁,平均(64.30±5.23)岁; 体质量指数(BMI)18～38 kg/m2, 平均(22.83±2.59) kg/m2; 舒张压66～98 mmHg, 平均(77.81±5.81) mmHg; 收缩压93～162 mmHg, 平均(119.46±13.15) mmHg; 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)1.55～3.24 mmol/L, 平均(2.44±0.40) mmol/L; 有饮酒史37例,有吸烟史49例。AHF组男89例,女62例; 年龄53～79岁,平均(64.99±5.65)岁; BMI 18～38 kg/m2, 平均(23.13±3.17) kg/m2; 舒张压65～98 mmHg, 平均(78.12±7.20) mmHg; 收缩压93～165 mmHg, 平均(120.39±12.66) mmHg; LDL-C 1.49～3.66 mmol/L, 平均(2.46±0.44) mmol/L; 有饮酒史35例,有吸烟史52例; 病情严重程度分级[8]为Ⅱ级49例、Ⅲ级79例、Ⅳ级23例。2组研究对象的基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准(批号2022-1102-01)。

1.2 研究方法

采集对照组(体检当日)和AHF组(入院次日)研究对象晨起空腹肘静脉血样3 mL, 3 000 转/min离心10 min后,分离血清, -80 ℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附法检测2组血清IGFBP-7、SIRT4、N-末端钠尿肽前体(NT-proBNP)和ROS水平,检测试剂盒购自研生生物科技有限公司,所用仪器为BioTek Synergy H1多功能酶标仪。

1.3 观察指标

① 比较对照组和AHF组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平。② 比较AHF组不同病情患者的血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平。③ 对AHF组患者进行为期12个月的随访,记录患者不良心血管事件发生情况,包括复发性心绞痛、再发心力衰竭、心肌梗死、心源性死亡等,并据此将患者分为预后良好者和预后不良者。④ 比较不同预后患者的性别、年龄、BMI、血压、LDL-C、饮酒史、吸烟史、病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较

AHF组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS表达水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较

2.2 不同病情分级AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较

AHF组患者中,病情分级Ⅳ级者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅲ级者和Ⅱ级者,Ⅲ级者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅱ级者,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 不同病情分级患者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较

2.3 不同预后AHF患者基本资料、血清指标表达水平比较

截至随访结束, 48例AHF患者预后不良(31.79%), 其中复发性心绞痛18例(37.50%)、心力衰竭14例(29.17%)、心肌梗死12例(25.00%)、心源性死亡4例(8.33%)。预后不良者在性别、年龄、BMI、舒张压、收缩压、LDL-C、饮酒史、吸烟史方面与预后良好者比较,差异均无统计学意义(P>0.05), 但预后不良者病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS表达水平均高于预后良好者,差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 不同预后AHF患者基本资料、血清指标表达水平比较

2.4 AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4与NT-proBNP、ROS的相关性分析

相关性分析结果显示, AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平均分别与血清NT-proBNP、ROS水平呈正相关(r=0.523、0.498、0.578、0.557,P<0.05), 见图1。

图1 AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平与血清NT-proBNP、ROS水平的相关性散点图

2.5 AHF患者预后的影响因素分析

以患者预后为因变量(预后良好=0,预后不良=1), 以病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平为自变量(病情分级赋值: Ⅱ级=0, Ⅲ级=1, Ⅳ级=2; IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS分别原值代入),进行多因素Logistic回归分析。分析结果显示,病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平均为AHF患者预后的独立影响因素(P<0.05), 见表4。

表4 AHF患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析结果

2.6 血清IGFBP-7、SIRT4对AHF患者预后不良的预测效能

ROC曲线分析结果显示,血清IGFBP-7、SIRT4、ROS对AHF患者预后不良均具有一定预测价值,曲线下面积(AUC)分别为0.794、0.795、0.778, 且血清IGFBP-7、SIRT4、ROS联合预测AHF患者预后不良的AUC大于单独检测(Z=2.590、2.432、2.563,P<0.05), 见表5、图2。

图2 血清IGFBP-7、SIRT4、ROS预测AHF患者预后不良的ROC曲线

表5 血清IGFBP-7、SIRT4、ROS对AHF患者预后不良的预测效能

3 讨 论

研究[9-10]证实,心肌组织氧化应激与心力衰竭的发生发展密切相关,但具体作用机制目前尚未明确。氧自由基可通过直接损伤心肌细胞及其超微结构造成心肌损伤,或通过调控细胞信号转导通路,启动心肌细胞凋亡,减少心肌细胞数目,导致心肌纤维化和心室重构,进而引发心力衰竭[2]。

IGFBP-7属于胰岛素样生长因子结合蛋白家族成员,可与胰岛素样生长因子(IGF)结合,拮抗其与相应受体结合,从而参与细胞增殖、衰老、凋亡等生理过程[11]。人类心肌细胞转录组和血浆蛋白质组综合分析[12]表明, IGFBP-7属于降解转化生长因子-β(TGF-β)下游细胞因子,可由衰竭的心肌细胞分泌,通过HtrA丝氨酸肽酶3(Htra3)-TGF-β-IGFBP-7途径调节心肌细胞稳态和心脏纤维化。BARROSO M C等[13]研究发现, IGFBP-7在健康体检者、无症状左室舒张功能不全者、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)患者体内的表达水平呈显著升高趋势,且IGFBP-7表达水平升高可能反映舒张功能恶化、心脏代谢紊乱和结构不良等。HAGE C等[5]研究显示, IGFBP-7可能通过炎症和氧化应激反应促进心力衰竭的发生发展, HFpEF者体内IGFBP-7轻微上调表达,且其表达水平与心脏舒张功能障碍、心力衰竭病情严重程度和预后均显著相关; IGFBP-7在射血分数降低的心力衰竭患者体内显著升高,且其表达水平与病情严重程度有关,但与患者预后无关。SIRT4属于Ⅱ型Sirtuins家族成员之一,主要分布于线粒体中,可通过乙酰辅酶A广泛参与机体代谢调控。研究[14]证实,沉默信息调节因子(SIRT)3和SIRT7可调节心肌细胞凋亡和氧化应激反应,抑制心肌肥大, SIRT6可减轻心脏肥厚,但SIRT4在心脏中的作用尚未明确。ZHANG S J等[15]研究显示, SIRT4敲除能显著逆转参附强心饮对新生大鼠心肌细胞氧化应激、炎症和凋亡的影响。KOENTGES C等[16]研究显示, SIRT4表达增加会加速小鼠心力衰竭发展,这可能与其加重细胞线粒体氧化应激有关。

本研究结果显示, AHF组血清IGFBP-7、SIRT4水平显著高于对照组, IGFBP-7、SIRT4表达水平随着AHF患者病情分级的增加而显著升高,且与NT-proBNP、ROS表达水平呈正相关,提示血清IGFBP-7、SIRT4在AHF患者体内呈高表达,与既往研究[5, 16]结论相似。本研究还发现, AHF组预后不良者血清IGFBP-7、SIRT4水平显著高于预后良好者,且血清IGFBP-7、SIRT4高表达是AHF患者预后不良的危险因素,提示血清IGFBP-7、SIRT4水平对AHF患者预后具有一定预测作用。此外,本研究通过ROC曲线评估血清IGFBP-7、SIRT4、ROS水平对AHF患者预后的预测效能,发现血清IGFBP-7、SIRT4、ROS联合预测AHF预后不良的AUC为0.909, 预测效能较高。因此,临床应重视血清IGFBP-7、SIRT4高表达的AHF患者的长期管理工作,积极预防不良心血管事件的发生,从而降低患者再入院率和病死率。

综上所述, IGFBP-7、SIRT4在AHF患者血清中呈高表达,且其表达水平与病情分级和预后显著相关,两者联合检测对患者预后具有较高的预测价值,或可为AHF发生发展机制、靶向治疗方法研究等提供新的思路。然而本研究未纳入治疗因素、生活条件、心理健康状况、自我管理能力等因素对预后进行预测,导致结果可能存在一定偏倚性,后续应扩大样本量开展更深入的研究加以验证。