阿伐曲泊帕联合他克莫司治疗老年难治性重型再生障碍性贫血1例报告

方宝枝, 周一飞, 沈秋丹, 袁慕知, 余 晓, 王 鹏, 吕明恩

(南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院 血液科, 江苏 苏州, 215002)

再生障碍性贫血(AA)是自身反应性T细胞介导的全血细胞减少和骨髓造血功能衰竭症[1]。目前,重型再生障碍性贫血(SAA)和输血依赖非重型再生障碍性贫血(TD-NSAA)的一线疗法是造血干细胞移植和强化免疫抑制疗法(IST)[2-3], 但仍有部分患者无法获得较好的疗效。他克莫司是一种免疫抑制剂,与环孢素(CsA)有相同的作用途径,可抑制T淋巴细胞激活,抑制T淋巴细胞与其他免疫细胞间的相互作用,可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素-2(IL-2)的释放,抑制CD8+T细胞增殖,最终抑制免疫反应[4]。血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)与造血干/祖细胞膜受体结合可促进其增殖分化,从而扩增体内残存造血干细胞(HSC), 同时兼具免疫调节、诱导免疫耐受及鳌合祛铁作用[5]。TPO受体激动剂包括口服药物艾曲泊帕、海曲泊帕和阿伐曲泊帕,以及皮下注射药物罗米司亭[6-9]。艾曲泊帕治疗难治性AA, 能促进一系甚至多系造血[10],可使44%的患者获得至少一系血液学反应(HR)[11]; 而与一线标准IST联合使用, AA的HR率明显提升至90%左右[12]。但艾曲泊帕有较强的肝毒性,也有一定的肾毒性,可引起血尿素、肌酐升高[13]。阿伐曲泊帕也是一种小分子口服TPO-RA, 最先批准的适应证是慢性肝病围术期血小板减少患者,随后被批准用于慢性免疫性血小板减少症(ITP)。且据当前文献报道,未发现阿伐曲泊帕有显著的肝肾毒性,而且口服给药的时间更灵活,可以和钙、镁、铁等多价阳离子同服。本文报道1例老年难治性AA患者阿伐曲泊帕联合他克莫司的治疗情况。

1 病例资料

患者男,73岁,因“反复头晕乏力6个月”入院,6个月前查血常规示: 白细胞计数(WBC) 1.35×109/L, 中性粒细胞绝对值(NE)0.38×109/L, 红细胞计数(RBC)1.16×1012/L, 血红蛋白(Hb) 38 g/L, 血小板计数(PLT)4×109/L。叶酸、维生素B12、铁蛋白在正常范围内,肝炎系列、免疫系列、甲功未见异常。胸腹部CT未发现显著异常。既往有高血压,无冠心病、糖尿病病史。外周血淋巴细胞亚群: CD4+/CD8+细胞 6.25, CD4+细胞52.6%, CD8+细胞8.4%, CD4+CD25+细胞 4.8%。骨髓形态示有核细胞增生活跃低水平,淋巴细胞比例相对增高,粒、红、巨三系增生减低,血小板减少。骨髓活检示: 骨髓增生减低(10%～20%), 粒红巨三系细胞均少见,淋巴细胞、浆细胞多见。染色体示: 46, XY[20]。基因检测报告: 检测到BCOR、MED12基因突变,突变比例分别为13.8%、9.1%。肝功能显示: 谷丙转氨酶(ALT) 6 U/L, 谷草转氨酶(AST) 6 U/L, 总胆红素(T-BIL)13.2 μmol/L, 直接胆红素(D-BIL) 6.6 μmol/L, 间接胆红素(I-BIL) 6.6 μmol/L。肾功能显示: 血尿素(BUN ) 6.34 mmol/L, 肌酐(Cr) 75 μmol/L。入院开始十一酸睾酮软胶囊160 mg/d, 环孢素 250 mg/d, 艾曲泊帕75 mg/d, 此后每周输注悬浮红细胞2 U、血小板10 U。治疗6个月后血常规显示: WBC 1.63×109/L, NE 0.63×109/L, RBC 1.48×1012/L, Hb 47 g/L, PLT 3×109/L。肝功能显示: ALT 6 U/L, AST 11 U/L, T-BIL 56.3 μmol/L, D-BIL 9.9 μmol/L, I-BIL 46.4 μmol/L。肾功能显示: BUN 10.01 mmol/L, Cr 112.4 mmol/L。外周血淋巴细胞亚群: CD4+/CD8+细胞8.51, CD4+细胞47.7%, CD8+细胞5.6%, CD4+CD25+细胞 2.3%。复查骨髓形态: 有核细胞增生明显活跃,骨髓活检: 骨髓增生减低(10%～20%), 红系比例略增高,未见巨核细胞。染色体: 47, XY, +Y[2]/46, XY[18]。基因检测报告: 检测到ASXL1、BCOR、DNMT3A、CSMD1基因突变,突变比例分别为2.0%、27.8%、4.2%和5.3%。遂停用环孢素、艾曲泊帕。2021年1月1日开始予阿伐曲泊帕20 mg/d, 他克莫司1 mg 每日2次治疗。治疗3个月后复查血常规示: WBC 4.99×109/L, NE 2.02×109/L, RBC 3.43×1012/L, Hb 104 g/L, PLT 20×109/L。肝功能显示: ALT 13 U/L, AST 15 U/L, T-BIL 11.7 μmol/L, D-BIL 4.2 μmol/L, I-BIL 7.5 μmol/L。肾功能显示: BUN 6.96 mmol/L, Cr 88 μmol/L。外周血淋巴细胞亚群: CD4+/CD8+细胞 4.04, CD4+细胞47.3%, CD8+细胞11.7%, CD4+CD25+细胞 5.3%。治疗6个月后复查血常规: WBC 5.41×109/L, NE 2.37×109/L, RBC 3.35×1012/L, Hb 82 g/L, PLT 31×109/L。肝功能: ALT 12 U/L, AST 14 U/L, T-BIL 9.2 μmol/L, D-BIL 2.4 μmol/L, I-BIL 6.8 μmol/L。肾功能显示: BUN 6.45 mmol/L, Cr 99.7 μmol/L。治疗9个月后复查血常规显示: WBC 8.23×109/L, NE 6.28×109/L, RBC 5.01×1012/L, Hb 124 g/L, PLT 54×109/L。肝功能显示: ALT 13 U/L, AST 14 U/L, T-BIL 12.3 μmol/L, D-BIL 5.4 μmol/L, I-BIL 6.9 μmol/L。肾功能显示: BUN 4.52 mmol/L, Cr 100 μmol/L。外周血淋巴细胞亚群: CD4+/CD8+细胞 4.39, CD4+细胞45.3%, CD8+细胞10.3%, CD4+CD25+细胞4%。治疗期间血常规变化和淋巴细胞亚群变化见图1、图2。患者因其他疾病停止用药而失访。

图1 阿伐曲泊帕治疗前后血常规

图2 阿伐曲泊帕治疗前后淋巴细胞亚群

2 讨 论

SAA的一线治疗为免疫抑制治疗(IST),IST主要包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或ATG/ALG联合CsA治疗,但仍有30%的SAA患者在IST后无效。虽然艾曲泊帕和IST联合可以显著提高AA患者的有效率,且对难治/复发AA也有很好的疗效。但对于艾曲泊帕和IST治疗无效,或者出现肝肾功能损伤,无法继续艾曲泊帕和IST治疗的AA患者,仍需积极探寻进一步的治疗方案。

他克莫司对IL-2的转录抑制作用是CsA的50～100倍,而作用浓度是CsA的1/200～1/40[14], 由于治疗剂量减少,其不良反应也显著降低,目前他克莫司已广泛应用于自身免疫性疾病。有报道[15]他克莫司对CsA不耐受的NSAA总有效率为38.6%。因此对这例CsA治疗无效且合并肝肾功能异常的老年SAA患者换用他克莫司免疫抑制治疗。

阿伐曲泊帕和艾曲泊帕类似,是第二代口服TPO-R激动剂,通过作用于造血干细胞上的c-MPL, 激活JAK-STAT和Shc-Ras-Raf-ERK信号通路,诱导信号转导,进而刺激巨核细胞增殖、分化和血小板生成[16-17]。艾曲泊帕代谢需要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)和UGT1A3参与,可导致肝功能损害。阿伐曲泊帕经CYP450、CYP3A4酶代谢,不需要 UGT1A1 和 UGT1A3 参与,无显著肝毒性。

研究[18-19]发现阿伐曲泊帕可显著提高慢性ITP患者血小板计数,治疗后第8天,阿伐曲泊帕组血小板反应率达65.63%。目前阿伐曲泊帕常见的不良反应有发热、腹痛、头痛、疲劳和水肿,发生率10%左右,且大部分不良反应较轻微,更重要的是未发现其有显著的肝脏毒性和肾脏毒性[8, 15]。鉴于阿伐曲泊帕在慢性ITP患者中的疗效及安全性,刘晓庆等[20]使用阿伐曲泊帕治疗8例不耐受艾曲泊帕的SAA患者,结果除1例患者因治疗时间短未纳入疗效评估外, 1例完全缓解, 3例部分缓解, 2例血红蛋白及血小板改善, 1例获得中性粒细胞及血小板改善,中位起效时间68.5 d。在整个阿伐曲泊帕的治疗过程中,没有发生血栓或肝肾功能异常等不良事件。

本研究1例老年难治性SAA患者接受环孢素、十一酸睾酮和艾曲泊帕联合治疗6个月,血象无改善,未脱离血制品输注,且出现了肝肾功能的异常,并进行性加重。鉴于阿伐曲泊帕在慢性肝病相关血小板减少症, ITP以及SAA中的效果,尝试对这1例老年难治性SAA患者使用阿伐曲泊帕和他克莫司联合治疗,并取得了较好的结果。治疗3个月,患者三系均稳步提升,脱离输血达到部分缓解,且治疗后患者外周血CD4+/CD8+细胞比例恢复到正常。安全性方面,该患者CsA联合艾曲泊帕治疗后均出现了不同程度的肝肾功能损伤,但阿伐曲泊帕联合他克莫司治疗后,肝肾功能均恢复正常,也未观察到其他的不良反应。虽然临床研究中也报道了阿伐曲泊帕使用后出现肠系膜血栓、中风、血栓性静脉炎、心肌梗死和视网膜动脉血栓事件,血栓事件发生率6%左右,而ITP患者停药后14%的患者血小板再次下降至10×109/L[17], 但这例患者未发现血栓事件,只是随访时间尚短,还需进一步观察。另外,关于后续阿伐曲泊帕和他克莫司何时停药,尚需进一步研究。

研究[21]发现艾曲泊帕可以通过直接或间接的方式促进调节性T细胞(Treg)和B细胞的增殖,抑制树突状细胞分化,促进转化生长因子-β的分泌,减少IFN-γ和TNF-α的释放。在AA老鼠模型中还发现艾曲泊帕可增加 AA老鼠Treg细胞数量,促进Treg细胞分泌IL-10, 抑制CD8+T细胞分泌INF-γ, 下调Th1细胞因子,上调Th2细胞因子[22]。目前虽然有阿伐曲泊帕在AA患者中治疗的报道,但尚未有学者报道其具有免疫调节功能。本例患者在艾曲泊帕和CsA治疗后CD4/CD8升高,Treg细胞比例下降,但阿伐曲泊帕联合他克莫司治疗后, CD4/CD8下降, CD8+T细胞增多,Treg细胞比例增加。