环状RNA在消化道肿瘤中的研究进展

[摘"" 要]"" 环状RNA（circular RNA， circRNA）是一类特殊的非编码RNA，参与转录调控、与蛋白质相互作用、充当微小RNA（microRNA， miRNA）分子海绵以及调控翻译等多种生物学过程，在消化道肿瘤中发挥重要作用。本文就circRNA的结构和功能、竞争性内源性RNA假说以及circRNA在消化道肿瘤中的作用展开综述。

[关键词]"" 消化道肿瘤；环状RNA；竞争性内源性RNA

[中图分类号]"" R735"""""""""""""" [文献标志码]"" B"""""""""""""" [文章编号]"" 1674-7887（2024）06-0570-04

消化道肿瘤是世界范围内的发病率和死亡率很高的恶性肿瘤。根据WHO发布的GLOBOCAN 2020统计数据显示，结直肠癌、胃癌和食管癌分别居我国肿瘤发病率的第三、第四和第七位，死亡率分别位居第五、第三和第六位[1]。消化道肿瘤患者早期缺乏特异性的症状和体征，确诊时大多发展至中晚期，错失最佳治疗时机。因此，有必要寻找新的诊断生物标志物和治疗靶点，以提高消化道肿瘤的早期诊断和治疗水平。

非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，通过调节转录过程参与多种疾病的发生发展，包括微小RNA（microRNA， miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA， lncRNA）和环状RNA（circular RNA， circRNA）等。1976年，H.L.SANGER等研究植物病毒时首次发现并报道circRNA，电镜显示是一类单链共价闭合的环状RNA分子，以高度碱基配对的棒状结构存在。由于当时技术所限，普遍认为circRNA只是RNA异常剪接过程中无功能的副产品，且稳定存在于细胞质中[2]。近年来，随着高通量测序技术的普遍应用，circRNA被证实在肿瘤的发生发展中发挥重要作用，成为非编码RNA领域的研究热点。本文主要就circRNA的生物学特性和功能、在消化道肿瘤中的最新研究展开综述。

1"" CircRNA概述

CircRNA是一类内源性非编码RNA，由RNA聚合酶Ⅱ转录、前体mRNA反向剪接形成。CircRNA广泛存在于在真核生物中，具有高丰度、高保守、高稳定的特点[3]。与线性RNA相比，circRNA具有共价闭合的环状结构，不含5 端的帽子和3 端的PolyA尾，不受RNA外切酶和放线菌素D的影响，表达更稳定，不易降解。根据外显子和内含子在基因组中的来源及其组成序列，真核生物circRNA通常可以分为以下3类：外显子circRNA（exonic circRNA， ecRNA）、内含子circRNA（circular intronic RNA， ciRNA）和外显子-内含子circRNA（exon-intron circular RNA， EIciRNA）。

CircRNA参与多种生物学过程，包括调节基因剪接和转录，充当miRNA分子海绵，与RNA结合蛋白（RNA binding proteins， RBPs）相互作用，以及介导蛋白质翻译过程等[4]。CircRNA在多种人类疾病，特别是癌症发生和生物学进程中发挥重要作用，是肿瘤诊疗中潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。在子痫前期胎盘中，hsa_circ_0008726表达上调，通过靶向miR-345-3p/RYBP轴抑制滋养层细胞的迁移、侵袭和上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）[5]。在乳腺癌中，circATXN7通过调节miR-149-5p/HOXA11通路参与肿瘤进展和阿霉素耐药[6]。在肝细胞癌中，circSLC7A11作为miR-330-3p的分子海绵，通过调节细胞周期蛋白依赖性激酶1的表达来促进肿瘤进展[7]。

2"" 竞争性内源性RNA（competing endogenous RNAs， ceRNA）假说

2011年，L.SALMENA等[8]提出ceRNA假说，指出mRNA、转录基因和非编码RNA可以使用miRNA反应元件（microRNA response elements， MRE）作为一种新语言字母相互“交流”。MiRNA是小的内源性非编码RNA，可在转录后调节基因表达，能切断靶基因的mRNA分子或抑制靶基因的翻译。除了这一传统的miRNA→RNA作用模式外，还存在一种反向的RNA→miRNA模式。在这种情况下，编码和非编码RNA靶点可以通过它们竞争结合miRNA的能力而产生串扰。基于这一假设，MRE可以被视为一种“RNA语言”的字符，通过这种语言，转录产物可以相互交流，从而调节各自的表达水平。因此，无论是编码还是非编码RNA，通过MRE形成了转录组的大规模调控网络。

随着对circRNA和ceRNA调控机制的认识，越来越多的研究将目光转移到circRNA和ceRNA，探索circRNA作为ceRNA在人类疾病中的调控作用。

3"" CircRNA在消化道肿瘤中的作用

近年来，大量研究[9-10]表明circRNA在消化道肿瘤中异常表达。CircRNA可充当microRNA分子海绵、参与转录调控、与蛋白质相互作用以及调控翻译等过程。大多数circRNAs在消化道肿瘤中表达上调，作用机制主要是作为ceRNA充当miRNA的分子海绵，调控信号通路，参与消化道肿瘤的增殖、凋亡、自噬、迁移、侵袭、代谢、EMT、免疫逃逸、血管生成和治疗抵抗等各个环节。

3.1"" 细胞增殖"" 不受控制的细胞增殖是癌症最关键的标志之一。肿瘤细胞可以通过诱导增殖信号通路如PI3K通路维持失控的增殖状态，PI3K通路在调控多种细胞过程中起着至关重要的作用，包括增殖、存活、代谢和生长。在食管癌中，circ_NRIP1通过miR-595/SEMA4D轴和PI3K/PKB途径参与食管鳞癌的恶性进展[11]。在胃癌中，circRAB31可以作为miR-885-5p的分子海绵，通过影响PTEN/PI3K/AKT信号来调控胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭[12]。在结直肠癌中，circIL4R通过miR-761/TRIM29/PHLPP1轴激活PI3K/AKT信号通路，促进结直肠癌的增殖和转移[13]。

3.2"" 抵抗细胞死亡"" 细胞死亡是生理生长发育的重要生物学过程。细胞凋亡、自噬和坏死是细胞死亡的3种经典形式。参与肿瘤发生的circRNAs引起的一系列事件与细胞凋亡和自噬密切相关。在内在或外在刺激下，细胞凋亡被激活，可以起到抗肿瘤的作用。自噬可以通过捕获和降解细胞内成分来维持新陈代谢和动态平衡，这是一个致癌和抗肿瘤的过程。在食管癌中，circATIC通过海绵化miR-10-3p上调RHCG来抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭并促进凋亡和放射敏感性[14]。在胃癌中，circ-ST3GAL6通过FOXP2/MET/mTOR轴调控的自噬抑制其恶性行为[15]。在结直肠癌中，circCUL2通过miR-208A-3P/PPP6C轴调节癌细胞凋亡和自噬[16]。

3.3"" 侵袭和转移"" EMT是上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型的细胞，获得迁移和侵袭的能力，这是肿瘤转移所必须的细胞过程[17]。越来越多的证据[18]表明，circRNAs可以通过激活侵袭转移级联反应来促进肿瘤进展，其中EMT发挥着重要的作用。Circ_0004370通过调节miR-1301-3p/COL1A1轴，促进细胞增殖、迁移、侵袭和EMT，抑制细胞凋亡，成为治疗食管癌的潜在靶点[19]。CircPRKDC通过miR-493-5p/IRS2轴促进胃癌细胞的增殖、转移和EMT[20]。在结直肠癌中，hsa_circ_0001666通过miR-576-5p/PCDH10轴抑制肿瘤EMT进程和干性[21]。

3.4"" 血管生成"" 血管生成是指从已有的血管发展而形成新的血管，对肿瘤的生长和发展至关重要。在食管鳞癌中，circ_0003340下调通过靶向miR-940/PRKAA1轴抑制细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成[22]。在胃癌中，外泌体circ29通过靶向血管内皮细胞miR-29a/VEGF轴促进血管生成[23]。在结直肠癌中，circ-FAT1通过海绵化miR-619-5p上调FOSL2表达，促进其迁移、侵袭和血管生成[24]。

3.5"" 免疫逃逸"" 肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过各种机制逃避免疫系统的识别和攻击，导致肿瘤生长和转移的现象。在食管癌中，circRNA VIM沉默与七氟烷协同通过同时调节miR-124/PD-L1轴抑制肿瘤免疫逃逸和多种致癌活性[25]。在胃癌中，circDLG1通过调控miR-141-3p/CXCL12轴促进细胞增殖、迁移、侵袭和免疫逃避及抗PD-1免疫治疗抵抗[26]。在结直肠癌中，hsa_circ_0136666通过miR-497/PD-L1途径激活Treg介导的免疫逃逸[27]。

3.6"" 治疗抵抗"" 目前，消化道肿瘤的临床治疗主要是手术辅以放化疗。放疗抵抗和化疗耐药是肿瘤复发或治疗失败的重要原因。在食管癌中，circRNA_001275通过竞争性海绵化miR-370-3p上调Wnt7a表达，从而促进顺铂耐药[28]；上调circPSMC3可通过调节miR-10a-5p/PTEN轴来克服对吉非替尼的耐药性[29]；circ_0000554沉默通过海绵化miR-485-5p下调FERMT1，增强细胞放射敏感性，为提高食管癌的放射耐受性提供了可能的方法[30]。在胃癌中，circARVCF通过海绵化miR-1205上调FGFR1，增强对顺铂的耐药性[31]。外泌体circ_0006174通过miR-1205/CCND2轴参与阿霉素的耐药性[32]；circ_0071589的下调通过调节miR-526b-3p/KLF12轴抑制结直肠癌的顺铂耐药性[33]。

3.7"" 诊断和治疗潜在的生物标志物"" 由于circRNA高度的稳定性和在组织或细胞的特异性，其作为消化道肿瘤诊断或治疗的生物标志物具有巨大潜力。在食管癌中，外泌体circ_0000337通过调节miR-377-3p/JAK2轴，增强对顺铂的耐药，为食管癌治疗提供了新的靶点[34]。在胃癌中，外泌体circ_0001190过表达可通过miR586/SOSTDC1轴抑制肿瘤发生，提供了一种潜在的靶向治疗方法[35]。在结直肠癌中，circHERC4通过miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin途径促进肿瘤侵袭，是潜在的预后生物标志物和治疗靶点[36]。

4"" 结""""" 语

本文主要阐述了circRNA作为ceRNA调控不同miRNA进而影响其对应靶基因的表达，在消化道肿瘤增殖、抵抗死亡、侵袭和转移、血管生成、免疫逃逸、治疗抵抗等过程中发挥重要作用。这也为临床诊断和治疗消化道肿瘤提供强有力的支撑。

[参考文献]

[1]" "BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）：394-424.

[2]"" NIGRO J M， CHO K R， FEARON E R， et al. Scrambled exons[J]. Cell， 1991， 64（3）：607-613.

[3]"" LI X， YANG L， CHEN L L. The biogenesis， functions， and challenges of circular RNAs[J]. Mol Cell， 2018， 71（3）：428-442.

[4]"" LI X W， YANG W H， XU J. Circular RNA in gastric cancer[J]. Chin Med J（Engl）， 2020， 133（15）：1868-1877.

[5]"nbsp; SHU C， XU P， HAN J， et al. Upregulation of circRNA hsa_circ_0008726 in pre-eclampsia inhibits trophoblast mig-ration， invasion， and EMT by regulating miR-345-3p/RY-BP axis[J]. Reprod Sci， 2022， 29（10）：2829-2841.

[6]"" WANG H L， SHAN S S， WANG H B， et al. CircATXN7 contributes to the progression and doxorubicin resistance of breast cancer via modulating miR-149-5p/HOXA11 pathway[J]. Anticancer Drugs， 2022， 33（1）：e700-e710.

[7]"" HUANG Y， GE W H， DING Y， et al. The circular RNA circSLC7A11 functions as a mir-330-3p sponge to accelerate hepatocellular carcinoma progression by regulating cyclin-dependent kinase 1 expression[J]. Cancer Cell Int， 2021， 21（1）：636.

[8]"" SALMENA L， POLISENO L， TAY Y， et al. A ceRNA hyp-othesis： the Rosetta Stone of a hidden RNA language？[J]. Cell， 2011， 146（3）：353-358.

[9]"" ZHAO X， ZHONG Y X， WANG X D， et al. Advances in circular RNA and its applications[J]. Int J Med Sci， 2022， 19（6）：975-985.

[10]"" LIU R， ZHANG L， ZHAO X， et al. CircRNA： regulatory factors and potential therapeutic targets in inflammatory dermatoses[J]. J Cell Mol Med， 2022， 26（16）：4389-4400.

[11]"" ZHOU S F， GUO Z Z， ZHOU C F， et al. circ_NRIP1 is oncogenic in malignant development of esophageal squamous cell carcinoma（ESCC） via miR-595/SEMA4D axis and PI3K/AKT pathway[J]. Cancer Cell Int， 2021， 21（1）：250.

[12]"" LIANG X， QIN C， YU G， et al. Circular RNA circRAB31 acts as a miR-885-5p sponge to suppress gastric cancer progression via the PTEN/PI3K/AKT pathway[J]. Mol Ther Oncolytics， 2021， 23：501-514.

[13]"" JIANG T， WANG H， LIU L， et al. CircIL4R activates the PI3K/AKT signaling pathway via the miR-761/TRIM29/PHLPP1 axis and promotes proliferation and metastasis in colorectal cancer[J]. Mol Cancer， 2021， 20（1）：167.

[14]"" ZHANG K， FAN R T， ZHAO D Y， et al. CircATIC inhibits esophageal carcinoma progression and promotes radiosensitivity by elevating RHCG through sponging miR-10-3p[J]. Thorac Cancer， 2022， 13（7）：934-946.

[15]"" XU P H， ZHANG X， CAO J C， et al. The novel role of circular RNA ST3GAL6 on blocking gastric cancer malignant behaviours through autophagy regulated by the FOXP2/MET/mTOR axis[J]. Clin Transl Med， 2022， 12（1）：e707.

[16]"" YANG B L， LIU G Q， LI P， et al. Circular RNA CUL2 regulates the development of colorectal cancer by modulating apoptosis and autophagy via miR-208a-3p/PPP6C[J]. Aging， 2022， 14（1）：497-508.

[17]"" ZHANG X Q， LU N， WANG L， et al. Circular RNAs and esophageal cancer[J]. Cancer Cell Int， 2020， 20（1）：362.

[18]"" LIU B， SHEN H， HE J， et al. Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120（30）：e2220296120.

[19]"" CHEN X B， SUN H W， ZHAO Y P， et al. CircRNA circ_0004370 promotes cell proliferation， migration， and invasion and inhibits cell apoptosis of esophageal cancer via miR-1301-3p/COL1A1 axis[J]. Open Med， 2021， 16（1）：104-116.

[20]"" LIU Z， WANG Y， DING Y. Circular RNA circPRKDC promotes tumorigenesis of gastric cancer via modulating insulin receptor substrate 2（IRS2） and mediating microRNA-493-5p[J]. Bioengineered， 2021， 12（1）：7631-7643.

[21]"" ZHOU J H， WANG L， SUN Q Y， et al. Hsa_circ_0001666 suppresses the progression of colorectal cancer through the miR-576-5p/PCDH10 axis[J]. Clin Transl Med， 2021， 11（11）：e565.

[22]"" GUAN X， GUAN X， WANG Y， et al. Circ_0003340 downregulation mitigates esophageal squamous cell carcinoma progression by targeting miR-940/PRKAA1 axis[J]. Thorac Cancer， 2022， 13（8）：1164-1175.

[23]"" LI S， LI J L， ZHANG H Y， et al. Gastric cancer derived exosomes mediate the delivery of circRNA to promote angiogenesis by targeting miR-29a/VEGF axis in endothelial cells[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2021， 560：37-44.

[24]"" MA W L， NIU Z， HAN D F， et al. Circ-FAT1 up-regulates FOSL2 expression by sponging miR-619-5p to facilitate colorectal cancer progression[J]. Biochem Genet， 2022， 60（4）：1362-1379.

[25]"" GAO C， XU Y J， QI L， et al. CircRNA VIM silence synergizes with sevoflurane to inhibit immune escape and multiple oncogenic activities of esophageal cancer by simultaneously regulating miR-124/PD-L1 axis[J]. Cell Biol Toxicol， 2022， 38（5）：825-845.

[26]"" CHEN D L， SHENG H， ZHANG D S， et al. The circular RNA circDLG1 promotes gastric cancer progression and anti-PD-1 resistance through the regulation of CXCL12 by sponging miR-141-3p[J]. Mol Cancer， 2021， 20（1）：166.

[27]"" XU Y J， ZHAO J M， GAO C， et al. Hsa_circ_0136666 activates Treg-mediated immune escape of colorectal cancer via miR-497/PD-L1 pathway[J]. Cell Signal， 2021， 86：110095.

[28]"" ZOU F W， YANG S Z， LI W Y， et al. circRNA_001275 upregulates Wnt7a expression by competitively sponging miR-370-3p to promote cisplatin resistance in esophageal cancer[J]. Int J Oncol， 2020， 57（1）：151-160.

[29]"" ZHU H， DU F， CAO C. Restoration of circPSMC3 sensitizes gefitinib-resistant esophageal squamous cell carcinoma cells to gefitinib by regulating miR-10a-5p/PTEN axis[J]. Cell Biol Int， 2021， 45（1）：107-116.

[30]"" WANG J H， CHEN Y S， WU R， et al. Circular RNA hsa_circ_0000554 promotes progression and elevates radioresistance through the miR-485-5p/fermitin family members 1 axis in esophageal cancer[J]. Anticancer Drugs， 2021， 32（4）：405-416.

[31]"" ZHANG R R， ZHAO H Y， YUAN H M， et al. CircARVCF contributes to cisplatin resistance in gastric cancer by altering miR-1205 and FGFR1[J]. Front Genet， 2021， 12：767590.

[32]"" ZHANG Y， TAN X P， LU Y Y. Exosomal transfer of circ_0006174 contributes to the chemoresistance of doxorubicin in colorectal cancer by depending on the miR-1205/CCND2 axis[J]. J Physiol Biochem， 2022， 78（1）：39-50.

[33]"" ZHANG W T， WANG Z F， CAI G H， et al. Downregulation of Circ_0071589 suppresses cisplatin resistance in colorectal cancer by regulating the miR-526b-3p/KLF12 axis[J]. Cancer Manag Res， 2021， 13：2717-2731.

[34]"" ZANG R K， QIU X W， SONG Y P， et al. Exosomes mediated transfer of Circ_0000337 contributes to cisplatin（CDDP） resistance of esophageal cancer by regulating JAK2 via miR-377-3p[J]. Front Cell Dev Biol， 2021， 9：673237.

[35]"" LIU C， YANG J， ZHU F C， et al. Exosomal circ_0001190 regulates the progression of gastric cancer via miR-586/SOSTDC1 axis[J]. Biochem Genet， 2022， 60（6）：1895-1913.

[36]"" HE J， CHU Z， LAI W， et al. Circular RNA circHERC4 as a novel oncogenic driver to promote tumor metastasis via the miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin axis in colorectal cancer[J]. J Hematol Oncol， 2021， 14（1）：194.

[收稿日期] 2022-10-18