机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗急性中高危肺栓塞的效果和安全性

[摘"" 要]"" 目的：观察机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗急性中高危肺栓塞的效果和安全性。方法：回顾性分析接受机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗的43例急性中高危肺栓塞患者的临床资料，观察指标包括手术成功率、肺动脉开通情况、治疗前后患者症状改善情况、平均肺动脉压力及心功能变化等；记录治疗相关并发症，并对患者术后3个月和6个月进行随访。结果：43例患者手术成功率为100%，所有患者胸痛、胸闷、咯血、晕厥等症状较治疗前明显好转，患者氧分压、血氧饱和度、平均肺动脉压力、B型钠尿肽、肌钙蛋白I、右室最大内径/左室最大内径值在治疗前后比较差异均有统计学意义（均Plt;0.05）。患者出现穿刺点血肿2例，急性肾功能不全1例。随访期间，1例因肺癌全身多发转移死亡，所有患者均未因症状性肺栓塞复发再住院。结论：机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗急性中高危肺栓塞疗效确切，且安全性可控。

[关键词]"" 急性中高危肺栓塞；机械碎栓；接触溶栓

[中图分类号]"" R563.5"""""""""""""" [文献标志码]"" B""" """""""""""[文章编号]"" 1674-7887（2024）06-0594-04

急性肺栓塞（pulmonary embolism， PE）是下肢深静脉血栓最严重的并发症，其发病率逐渐升高，成为继急性脑卒中及冠状动脉疾病之后，第三大致死性心血管疾病[1]。PE起病急，症状缺乏特异性表现，若患者合并其他心脑血管或肺部疾病，易干扰临床医师的判断，导致漏诊、误诊。PE患者若得不到及时救治，致死致残率较高。挽救患者生命是PE治疗的首要目的，再者是减少复发，降低致慢性肺动脉高压等晚期并发症的风险[2]。国内外指南[2-3]将PE患者进行危险度分层，中高危PE是指血流动力学稳定，但存在右心功能障碍和心肌标志物升高的患者。对于此类患者建议尽早恢复肺动脉血流，降低致死率[4]。抗凝及系统溶栓虽为一线治疗，但早期效果不理想，腔内治疗逐渐成为治疗PE的有效手段。近几年，减量溶栓治疗PE的观点被提出，有研究[5]结果显示其具有一定的疗效和安全性。理论上，减量溶栓也适用于导管为基础的腔内治疗。本研究旨在观察机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗急性中高危PE的疗效及安全性。

1"" 对象与方法

1.1"" 研究对象"" 回顾性分析2022年1月—2023年6月在启东市人民医院接受机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗的急性中高危PE患者的临床资料。纳入标准：（1）经肺动脉CT血管造影（CT pulmonary angiography， CTPA）确诊为PE的患者，无下腔静脉畸形或狭窄；（2）发病时间≤14 d；（3）根据2019欧洲心脏病学会指南[3]关于危险分层推荐确定为急性中高危PE，即血流动力学稳定，但存在右心功能障碍和心肌标志物升高的患者；（4）CTPA测量右室最大内径/左室最大内径（right ventricle-to-left ventricle diameter ratio， RV/LV）比值≥0.9。排除标准：（1）急性低危与中低危PE及非急性PE患者；（2）存在血流动力学不稳定或休克状态者；（3）存在溶栓禁忌者；（4）既往有慢性血栓栓塞性肺动脉高压或慢性血栓栓塞性疾病者。本研究经启东市人民医院伦理委员会批准通过（伦理号：ER-XXM-LWTG-2022-005）。术前患者或家属自愿签署手术知情同意书。

1.2"" 治疗方案

1.2.1"" 术前准备"" 完善心脏彩超检查及相关化验，无禁忌者予以标准抗凝：低分子肝素（赛博利）100 U/kg，每12 h皮下注射1次。

1.2.2"" 介入器材"" 5 F血管鞘（Terumo，RS*A50K10SQ）、6 F长鞘（Terumo，RS*A60K10SQ）、下腔静脉滤器（巴德，Denali Vena Cava Filter）、5 F猪尾巴导管（Cordis，451-503H5）、一次性使用压力传感器（天地和协，MMBPTSA20）等。

1.2.3"" 介入操作"" 所有患者行下肢深静脉造影，血栓负荷大者予以择期行下肢深静脉血栓清除术。手术采取健侧股静脉入路，双下肢深静脉均有血栓则以右侧颈内静脉为入路。穿刺成功后置入5 F血管鞘，行造影显示下腔静脉及双肾静脉开口，如有需要，先置入下腔静脉滤器。引入5 F猪尾巴导管至肺动脉主干行造影，明确血栓位置、大小及范围，并通过测压装置获取肺动脉压力。交替引入6 F长鞘，透视下将长鞘缓慢通过滤器并送至肾静脉上方约1个椎体平面。将泥鳅导丝送至目标肺动脉主干或分支内，导管跟随至血栓部位，透视下旋转、牵拉猪尾巴导管行2～3次机械碎栓，手推造影了解血栓碎裂情况。经猪尾巴导管首先推注10 mg阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，50 mg/支，SJ20160054）并留置导管，妥善固定长鞘及导管，回病房继续溶栓治疗。

1.2.4"" 溶栓方案"" 将30 mg阿替普酶溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，微量泵连接猪尾巴导管持续泵入，维持24～48 h。每8 h复查血常规及凝血功能，若监测到血浆纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）值lt;1.5 g/L则减慢溶栓速率，当FIBlt;1.0 g/L时则终止溶栓。观察血清D-二聚体升降趋势，指标平稳后也考虑停止溶栓治疗。期间复查1～2次数字减影血管造影（digital subtraction angiography， DSA），根据造影结果及患者症状改善情况适时拔除猪尾导管。

1.3"" 疗效评估"" 主要包括手术成功率、临床疗效、氧分压、氧饱和度、平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure， mPAP）、心功能相关指标[如B型钠尿肽（b-type natriuretic peptide， BNP）、肌钙蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）、RV/LV值等]。其中，氧分压、BNP、cTnI分别在术前和术后48 h后进行检测，mPAP在导管碎栓前及导管拔除前进行检测，RV/LV值通过术前和术后1周CTPA进行测量。记录出血及肝肾功能损伤等治疗相关并发症。临床疗效评价指标为：（1）血流动力学稳定；（2）肺动脉高压和（或）右心损伤改善；（3）患者存活出院[6-7]。

1.4"" 出院后管理和随访"" 患者出院后，予以口服利伐沙班（拜瑞妥）抗凝治疗。方案为：在出院后的前3周，2次/d，15 mg/次；出院后的3周～6个月调整为1次/d，20 mg/次；出院3个月后根据复查情况，回收下腔静脉滤器。本研究截止随访日期为2023年12月31日，随访期间行CTPA及心超检查，观察治疗后3、6个月肺动脉血栓溶解情况、mPAP变化。

1.5"" 统计学方法"" 采用SPSS 26.0统计分析软件进行数据分析。数值变量用x±s表示，对治疗前后各时间点的参数行配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2"" 结""""" 果

2.1"" 一般资料"" 本研究最终纳入急性中高危PE患者43例，其中男16例（37.2%），女27例（62.8%）；年龄42～83岁，平均（71.2±9.3）岁；合并症：呼吸系统疾病9例，冠心病7例，糖尿病4例，肿瘤3例，其他2例；静脉血栓诱因：创伤/制动17例（39.5%），长期卧床/活动下降15例（34.9%），肿瘤3例（7.0%），其他8例（18.6%）；肺栓塞症状：晕厥7例（16.3%），咳血2例（4.6%），胸闷26例（60.5%），胸痛5例（11.6%），其他3例（7.0%）；肺栓塞部位：单侧20例（46.5%），双侧23例（53.5%）；术中造影发现下肢深静脉血栓28例，其中18例患者（18/28，64.3%）经评估后置入下腔静脉滤器。介入手术时间为（23.6±10.8） min，溶栓时间为（34.1±6.2） h，阿替普酶用量为（31.6±5.6） mg。

2.2"" 疗效评估"" 43例患者均完成介入治疗，手术成功率为100.0%。治疗1周后复查CTPA，患者肺动脉主干完全开通26例（60.5%），栓塞动脉部分再通，血栓范围显著缩小17例（39.5%）（图1）。所有患者临床症状均较术前好转，氧分压、氧饱和度、mPAP、BNP、cTnI、RV/LV等指标均明显改善，见表1。随访期间1例患者因肺癌全身多发转移死亡，所有患者均未出现症状性肺栓塞复发。

2.3"" 安全性评估"" 1例（2.3%）患者术中出现短暂性胸闷加重，操作停止后好转；1例（2.3%）患者表现为一过性心律失常，考虑导管途径心脏瓣膜刺激所致；2例（4.7%）患者出现穿刺部位血肿，经保守治疗后完全吸收；1例（2.3%）患者出现急性肾功能不全，考虑造影剂相关肾功能损伤，经治疗后肾功能恢复正常。

3"" 讨""""" 论

急性PE是以各种栓子阻塞肺动脉及其分支为发病原因的一组疾病或综合征[8]。被栓塞的肺动脉压力增高，最终超负荷导致右心功能衰竭，是患者死亡的主要原因[9]。中高危PE患者存在心肺功能恶化的表现，需尽早积极治疗。对于中高危PE患者，溶栓是首选[10]，外周静脉溶栓因溶栓剂量大且疗效缓慢，不推荐常规使用[11]。近年来，随着介入技术的发展和临床医师理念的更新，以导管为基础的腔内介入技术（包括导管溶栓术、导管碎栓术、血栓抽吸术、祛栓术）丰富了急性PE的治疗手段[12]。目前国内在急性中高危PE的腔内治疗方案上并无统一定论，需结合患者临床表现、严重程度以及医疗资源的差异，选择合适的治疗方式[13]。

研究[14-15]表明，经导管溶栓治疗能改善中高危PE患者的右心功能、肺动脉灌注和肺动脉压。史浩等[16]报道应用导管搅拌碎栓联合局部高压溶栓治疗急性PE取得了良好的临床效果，但在实际操作过程中可能存在溶栓药物分布不均的情况。本研究采用导管碎栓技术，相比于其他机械碎栓方式，优势在于技术简便、操作可控、手术时间短且花费低，导管损伤心脏或血管的可能性很小。肺动脉内的栓子破碎、裂解后，恢复了栓塞肺动脉的部分血流，即可减轻右心负荷，患者临床症状在一定程度上得到缓解。阿替普酶作为组织纤溶酶原激活剂，对纤维蛋白具有特异性的亲和力，可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，具有较强的局部溶栓作用，从而促进富含纤维蛋白血栓的分解。碎栓后猪尾巴导管留置于血栓位置，阿替普酶经导管侧孔直接接触血栓暴露面，使血栓部位持续保持较高的药物浓度，而全身药物浓度较低。本研究采用机械碎栓与小剂量溶栓药物联合使用的方法，经过治疗所有患者临床症状均明显好转，且未发生严重出血事件（如颅内出血、消化道或泌尿系出血等），结果显示该方案在未增加患者出血风险的基础上取得了满意的临床疗效。

综上所述，机械碎栓联合小剂量阿替普酶治疗急性中高危PE疗效确切，并发症少。然而，本研究尚存在一些不足之处。首先，本研究样本量较少，尚需要多中心、大样本的数据进一步证实该方法的有效性和安全性。其次，缺乏长期随访数据，远期疗效不明确。

[参考文献]

[1]"" TURETZ M， SIDERIS A T， FRIEDMAN O A， et al. Epidemiology， pathophysiology， and natural history of pulmonary embolism[J]. Semin Intervent Radiol， 2018， 35（2）：92-98.

[2]"" 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组， 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会， 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志， 2018， 98（14）：1060-1087.

[3]"" KONSTANTINIDES S V， MEYER G. The 2019 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Eur Heart J， 2019， 40（42）：3453-3455.

[4]"" JAFF M R， MCMURTRY M S， ARCHER S L， et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism， iliofemoral deep vein thrombosis， and chronic thromboembolic pulmonary hypertension： a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation， 2011， 123（16）：1788-1830.

[5]"" KEARON C， AKL E A， ORNELAS J， et al. Antithrombotic therapy for VTE disease： chest guideline and expert panel report[J]. Chest， 2016， 149（2）：315-352.

[6]"" CIAMPI-DOPAZO J J， ROMEU-PRIETO J M， S？魣NCHEZ-CASADO M， et al. Aspiration thrombectomy for treatment of acute massive and submassive pulmonary embolism： initial single-center prospective experience[J]. J Vasc Interv Radiol， 2018， 29（1）：101-106.

[7]"" CAL？魪 R， PEREIRA A R， FERREIRA F， et al. Continuous aspiration mechanical thrombectomy for the management of intermediate- and high-risk pulmonary embolism： data from the first cohort in Portugal[J]. Rev Portuguesa De Cardiol， 2022， 41（7）：533-545.

[8]"" KEARON C. Diagnosis of pulmonary embolism[J]. CMAJ， 2003， 168（2）：183-194.

[9]"" 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）[J]. 中华心血管病杂志， 2016， 44（3）：197-211.

[10]"" GUL E E， CAN I， KAYRAK M， et al. Thrombolysis in patients with pulmonary embolism and elevated heart-type fatty acid-binding protein levels[J]. J Thromb Thrombolysis， 2014， 37（4）：483-489.

[11]"" WANG T F， SQUIZZATO A， DENTALI F， et al. The role of thrombolytic therapy in pulmonary embolism[J]. Blood， 2015， 125（14）：2191-2199.

[12]"" PIAZZA G. Submassive pulmonary embolism[J]. JAMA， 2013， 309（2）：171-180.

[13]"" KELLER K， HOBOHM L， EBNER M， et al. Trends in thrombolytic treatment and outcomes of acute pulmonary embolism in Germany[J]. Eur Heart J， 2020， 41（4）：522-529.

[14]"" PIAZZA G， HOHLFELDER B， JAFF M R， et al. A prospective， single-arm， multicenter trial of ultrasound-facilitated， catheter-directed， low-dose fibrinolysis for acute massive and submassive pulmonary embolism： the SEATTLE II study[J]. JACC Cardiovasc Interv， 2015， 8（10）：1382-1392.

[15]"" KUO W T， BANERJEE A， KIM P S， et al. Pulmonary embolism response to fragmentation， embolectomy， and catheter thrombolysis（PERFECT）： initial results from a prospective multicenter registry[J]. Chest， 2015， 148（3）：667-673.

[16]"" 史浩， 卢维龙， 石朝海， 等. 导管搅拌碎栓联合局部高压溶栓治疗急性肺栓塞效果[J]. 介入放射学杂志， 2023， 32（1）：22-25.

[收稿日期] 2024-06-25