司美格鲁肽对2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的疗效与安全性观察研究

闫 波，王子超，陈 迹，张全梅，杜国利

（新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐 830000）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心力衰竭（heart failure，HF）和肾功能不全是二十一世纪最主要的流行病，每年均造成大量患者死亡[1-3]。这三个疾病可于患者身上共存，并分别促进其他两个疾病进展，形成恶性循环，造成患者病情加重甚至死亡[4]。现有研究[5]表明，GLP-1 受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）可改善心脏和肾脏事件预后。因此，本研究探究新型GLP-1RA 司美格鲁肽对2 型糖尿病伴慢性心力衰竭合并肾功能不全患者的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1 月-2022 年9 月于新疆医科大学第一附属医院就诊的71 名T2DM 合并慢性心力衰竭及肾功能不全患者作为研究对象，根据治疗方案随机分为对照组（35 例）与治疗组（36 例）。对照组给予胰岛素治疗，治疗组给予胰岛素联合司美格鲁肽治疗。1）入组标准：年龄＞18 岁；符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的T2DM诊断标准[6]；合并慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），CHF 诊断标准参照2021 年欧洲心脏病学会颁布的《2021 年 ESC 急慢性心衰诊断与治疗指南》[7]；合并肾功能不全（CKD），CKD 则根据KDIGO 指南标准[8]，定义为各种原因引起的持续3 个月以上的肾脏损伤，或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2；充分了解本研究并签署知情同意书。2）排除标准：其他类型DM 患者；合并其他原因如心脏瓣膜病、心肌病等造成的慢性心力衰竭；其他原因造成的肾功能不全；心脏毒性及肾毒性药物使用史；合并免疫系统疾病、感染性疾病及肿瘤疾病的患者；拒绝参与本研究的患者。2 组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。具有可比性。本研究已获本院伦理委员会批准（伦理编号：20211002）。

1.2 治疗方法

1）对照组：治疗方案为餐时+基础胰岛素（每日4 次）治疗：三餐前采用门冬胰岛素皮下注射，睡前皮下注射基础胰岛素，胰岛素总剂量为0.2 ～0.4 IU·kg-1·d-1。2）治疗组：治疗方案为胰岛素联合司美格鲁肽治疗，胰岛素治疗方案同对照组，司美格鲁肽用法为0.25 mg，每周1 次皮下注射，4 周后调整为0.5 mg 每周1 次皮下注射。2 组均根据血糖监测结果随时调整胰岛素剂量直至血糖达标，治疗时间持续3 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 糖尿病治疗效果评估 根据糖尿病防治指南[6]，治疗3 个月后糖化血红蛋白（HbA1c）达标＜7%视为有效，最终治疗有效率为有效例数/ 总例数×100%。评估2 组间糖尿病综合控制目标的改善情况：记录2 组治疗前和治疗3 个月后的每日胰岛素总剂量、体质量、体质指数（BMI），测定并比较2 组的空腹血糖（FBG）、HbA1c、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平。

1.3.2 比较2 组治疗前后的胰岛素总用量及心肾功能指标 包括左心室射血分数（LVEF）、B 型钠尿肽（BNP）、血肌酐（Scr）、尿α1 微球蛋白（α1MG）、β2 微球蛋白（β2MG）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）和eGFR。UACR 为尿白蛋白与尿肌酐的比值，eGFR则采用CKD-EPI 法计算[9]。

1.3.3 比较2 组治疗过程中的药物不良反应 本研究以恶心、腹泻、呕吐、食欲下降、低血糖为主。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 进行数据统计分析，符合正态分布的计量资料采用ANOVA 检验进行组间差异性分析，结果用均数±标准差（±s）表示；计数资料采用卡方检验或非参数检验进行组间差异分析，结果用频数（%）表示。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗总有效率比较

经胰岛素治疗或胰岛素联合司美格鲁肽治疗3 个月后，治疗组HbA1c 达标患者共26 例，总有效率为72.2%，对照组达标患者11 例，总有效率31.4%，治疗组疗效明显优于对照组（P＜0.05）。

2.2 2 组治疗前后糖尿病综合控制目标的比较

见表1。

表1 2 组治疗前后糖尿病综合控制目标的比较（±s ）

表1 2 组治疗前后糖尿病综合控制目标的比较（±s ）

注：与对照组比较，# P ＜0.05

组别 例数 时间体质量/kg BMI/（kg·m-2）FBG/（mmol·L-1） HbA1c/% TC/（mmol·L-1） TG/（mmol·L-1）治疗组 36治疗前 76.20±12.7129.22±4.819.42±1.088.44±0.755.46±0.632.40±0.46治疗后 70.43±14.07#26.92±4.957.83±1.43#6.44±0.80#4.49±0.762.02±0.55#对照组 35 治疗前 77.17±12.5228.85±3.269.77±1.008.18±0.905.60±0.552.47±0.44治疗后 76.76±12.3128.70±3.238.94±1.067.39±0.994.73±0.722.49±0.45

2.3 2 组治疗前后胰岛素总用量及心肾功能指标比较

见表2。

表2 2 组治疗前后胰岛素总用量及心肾功能指标比较（±s ）

表2 2 组治疗前后胰岛素总用量及心肾功能指标比较（±s ）

注：与对照组比较，# P ＜0.05

组别 例数时间胰岛素总用量/IULVEF/%BNP/（pg·mL-1）治疗组 36治疗前23.82±6.4839.75±2.5199.90±22.60治疗后17.31±6.12#42.26±2.67#87.11±24.56#对照组 35治疗前23.07±6.8639.59±2.3299.39±19.70治疗后25.96±6.5039.69±2.5398.98±20.36组别 例数时间Scr/（μmoI·L-1）UACR/（mg·g-1）eGFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治疗组 36治疗前95.37±11.94170.29±105.8470.31±11.27治疗后93.47±11.47119.80±81.48#73.56±11.20对照组 35治疗前96.64±8.52163.77±94.8272.78±8.77治疗后96.26±9.28177.08±108.5569.80±8.84组别 例数时间尿α1MG/（mg·L-1）尿β2MG/（mg·L-1）尿NAG/（IU·L-1）治疗组 36治疗前25.34±1.372.24±1.4915.13±5.05治疗后24.25±1.56#1.87±1.3813.74±5.18对照组 35治疗前25.66±1.581.72±1.2915.42±4.8治疗后25.04±1.571.42±1.2414.91±4.87

2.4 2 组治疗过程药物不良反应的比较

在治疗过程中，2 组均有出现恶心、腹泻、呕吐、食欲下降和低血糖等不良反应，但组间比较均未见显著差异（P＞0.05）。见表3。

表3 2 组治疗过程药物不良反应的比较 例（%）

3 讨论

T2DM 合并CHF 和肾功能不全的患者容易陷入恶性循环：随着T2DM 病程延长容易合并心血管疾病和糖尿病肾病，而心血管疾病促进HF 形成，反过来加重胰岛素抵抗和肾功能不全，肾功能不全导致水电解质失衡而加重HF，这三个疾病相辅相成共同促成病情进展恶化甚至导致患者死亡。实际临床操作中仍具有打破恶性循环的机会，比如严格控制血糖可延缓糖尿病进展，减少血管病变，防止HF 和肾功能不全进展。中国最新的糖尿病防治指南中则推荐合并HF 和慢性肾功能不全的DM 患者无论HbA1c 水平是否达标，均可采用具有获益证据的GLP-1RA[6]。

司美格鲁肽是一种新型的长效GLP-1RA，具有长效性、稳定性的特点，可通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和延缓胃排空来降低血糖水平，同时还可改善胰腺β 细胞功能、增加胰岛素敏感性[10]。前期研究表明，和接受安慰剂治疗的患者相比，司美格鲁肽可显著减少心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中风患者的死亡率[11-13]。司美格鲁肽治疗还可减少患者慢性肾脏病恶化的风险，改善肾脏疾病预后[5]。

T2DM 合并CHF 和肾功能不全的患者在临床药物选择过程中具有一定的局限性，可能存在多种降糖药疗效欠佳或无法应用的情况。在本次研究中，经过司美格鲁肽治疗组在3 个月后HbA1c 达标率为72.2%，明显高于常规胰岛素治疗组的31.4%。而且，BMI 相较于对照组具有明显的下降，其他糖尿病综合控制目标如FBG、TG 也出现显著下降（P＜0.05），这提示对于该类患者，司美格鲁肽具有较好的控制血糖效果。

本研究结果还表明，相比于对照组，司美格鲁肽治疗可减少胰岛素总用量、改善研究对象的心功能指标。对照组治疗后胰岛素总用量略有增加，而治疗组胰岛素总用量有所降低，推测与GLP-1RA 刺激机体胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性的机制相关。2 组基础心功能无显著差异，但治疗组在治疗后LVEF 升高、BNP 降低，相较于对照组心功能具有一定改善（P＜0.05）。尽管2 组治疗前后的Scr、eGFR 无显著差别，但在治疗3 个月后，治疗组的UACR 和尿α1MG 明显下降，且显著少于对照组（P＜0.05），这提示司美格鲁肽可减少DM 患者尿蛋白的排泄，延缓DM 患者肾脏病进展，这与既往文献报道的改善糖尿病肾病患者蛋白尿的情况相符合[5]。而和对照组的药物不良反应比较也表明，司美格鲁肽治疗后具有一定的副作用，但和对照组相比并无显著差异，具有较好的药物安全性。

综上所述，每周一次皮下注射司美格鲁肽对T2DM 患者合并心肾疾病缓患者的疗效确切，可显著改善心功能，减少肾脏病病情进展，且不良反应少，安全性高，在临床中可应用于该类患者。