聚乙二醇干扰素α-2b联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的效果及对肝纤维化代谢指标的影响

王林娣

作者单位： 364000 福建省龙岩市,龙岩市第二医院感染科

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒持续感染所致的慢性肝脏疾病,具有传染性的特点,患者早期症状较轻,可表现为乏力、纳差等,随着疾病加重,出现肝硬化、腹水等,甚至发生肝功能严重损伤,危及患者生命安全[1]。临床针对此类初治患者常建议优先选择替诺福韦酯等核苷(酸)类似物,一定程度上减少耐药的发生,但长期应用需警惕肾功能不全、低磷性骨病等[2]。吴雄飞等[3]研究发现,聚乙二醇干扰素α-2b联合替诺福韦酯治疗对改善患者病情具有积极意义。聚乙二醇干扰素α-2b具有广谱抗病毒和免疫调节作用,与替诺福韦酯联合有望进一步增强疗效,从而控制病情进展[4]。但目前临床关于两者联合治疗的研究较少。本研究观察聚乙二醇干扰素α-2b联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床效果及对肝纤维化代谢指标的影响,为临床治疗慢性乙型肝炎患者提供参考依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1—12月龙岩市第二医院收治的慢性乙型肝炎患者108例,根据随机数字表法分为观察组和对照组,每组54例。观察组男33例,女21例;年龄18～57(37.59±6.58)岁;病程1～7(4.06±1.03)年。对照组男31例,女23例;年龄18～60(39.02±7.05)岁;病程1～7(4.07±1.01)年。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]中疾病诊断标准;未合并其他类型肝病;患者知晓研究内容自愿参与。排除标准：伴有精神疾病患者;严重心肺肾功能不全者;恶性肿瘤患者;对本研究相关药物存在过敏反应或禁忌证者;同时参与其他研究,或不合作、不能配合者。

1.3 治疗方法 对照组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片(成都倍特药业股份有限公司生产)300 mg空腹口服或与食物同服,每天1次。观察组在对照组基础上予以聚乙二醇干扰素α-2b注射液(厦门特宝生物工程股份有限公司生产)180 μg皮下注射,每周1次。2组均坚持用药1年。

1.4 观察指标与方法 (1)胶原代谢指标：治疗前与治疗1年后分别采集患者空腹肘静脉血,离心处理,分离血清,采用酶联免疫吸附法检测血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、组织蛋白酶S(CatS)、基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)和基质金属蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2);(2)血清壳多糖酶3样蛋白1(YKL-40)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)：治疗前与治疗1年后分别采集肘静脉血,离心,取血清,采用酶联免疫吸附法进行检测;(3)血清肝纤维化指标：采用放射免疫分析法检测透明质酸(HA),采用酶联免疫吸附法检测层粘连蛋白(LN),采用化学发光免疫分析法检测Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ);(4)乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴率：治疗1年后采集患者空腹肘静脉血,离心处理,分离血清,采用电化学发光法检测HBeAg,采用荧光定量PCR法检测HBV-DNA;(5)不良反应：包括关节肌肉酸痛、头痛、发热等。

2 结 果

2.1 胶原代谢指标比较 治疗前,2组TGF-β1、CatS、TIMP-1及TIMP-2水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,2组TGF-β1、CatS、TIMP-1及TIMP-2水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P均<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后胶原代谢指标比较

2.2 YKL-40、MMP-2及MMP-9水平比较 治疗前,2组YKL-40、MMP-2及MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,2组YKL-40、MMP-2及MMP-9水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P均<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后YKL-40、MMP-2及MMP-9水平比较

2.3 血清肝纤维化指标比较 治疗前,2组HA、LN、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,2组HA、LN、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后血清肝纤维化指标比较

2.4 HBeAg、HBV-DNA转阴率比较 观察组HBeAg、HBV-DNA转阴率分别为74.07%、70.37%,高于对照组的53.70%、51.85%(χ2=4.856/3.896,P=0.028/0.048),见表4。

2.5 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(48.15% vs. 31.48%,χ2=3.130,P=0.077),见表5。

表5 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

据流行病学数据显示,乙型肝炎病毒感染呈世界性流行。慢性乙型肝炎为最常见类型,可通过母婴传播、医源性传播、性传播等途径增加感染风险,继而引发肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌等并发症,对患者生命健康构成严重威胁,其发病率和病死率均较高[6]。目前,临床常采用替诺福韦酯等核苷(酸)类似物治疗,虽可获得一定疗效,但经临床实践发现,其单一应用具有一定局限性,难以达到理想治疗效果[7]。而聚乙二醇干扰素α-2b作为新型干扰素类制剂,不仅抗病毒效果优于普通干扰素-α,还具有作用持续时间长等优势,故临床应用愈加广泛;但其与替诺福韦酯的联合应用效果有待进一步分析。

李骁[8]的研究指出,聚乙二醇干扰素α-2b和替诺福韦酯联合治疗有益于对抗肝纤维化。本研究结果显示,治疗1年后,观察组胶原代谢指标与YKL-40、MMP-2、MMP-9水平和血清肝纤维化指标均低于对照组。肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键步骤,也是影响慢性肝病预后的重要环节;当慢性乙型肝炎患者的肝脏长期处于慢性炎性刺激状态下,会加剧肝纤维化进展。CatS可降解细胞内外正常蛋白质,MMP-2与MMP-9均可促进细胞外基质降解,TGF-β1可促进胶原等细胞外基质形成,促进肝纤维化进程,增加YKL-40、TIMP-1及TIMP-2的表达。HA可作为肝纤维化的非侵入性标记物;LN水平可随着肝纤维化加剧而增高;Ⅳ-C为肝纤维化早期标志之一;PC-Ⅲ可反映肝纤维合成状况和炎症活动性。聚乙二醇干扰素α-2b与替诺福韦酯联合可发挥协同作用,进一步实现对乙型肝炎病毒复制的长期抑制,从而减轻肝细胞炎性坏死,减少肝脏纤维组织增生,减缓对肝功能的损害,最大限度减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿等并发症的发生。

本研究结果显示,治疗1年后,观察组HBeAg、HBV-DNA转阴率均高于对照组。HBeAg水平增高提示乙型肝炎病毒复制活跃,HBV-DNA水平也会随之提升,说明病毒载量高,传染性强。替诺福韦酯中活性成分替诺福韦双磷酸盐可抑制乙型肝炎病毒逆转录酶,从而有效抑制乙型肝炎病毒复制[9]。聚乙二醇干扰素α-2b可抑制感染细胞内乙型肝炎病毒复制,并抑制其增殖[10]。两者结合可有效避免或减少乙型肝炎病毒复制,调节HBeAg水平,促使HBV-DNA转阴。与吴英英等[11]研究结果相符。

本研究中,观察组与对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义,说明联合用药并未明显增加药物不良反应,安全性尚可。分析原因与所选研究对象个体差异性、样本量少等因素有关。替诺福韦酯可提高耐药患者的病毒学应答率,并能通过长期、稳定的病毒抑制作用改善肝脏组织学;聚乙二醇干扰素α-2b适用范围广,可在保障治疗效果的同时减少复发、病毒耐药变异的可能性。

综上所述,聚乙二醇干扰素α-2b联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎可有效改善胶原代谢指标,降低YKL-40、MMP-2及MMP-9水平表达,延缓肝纤维化进展,促使HBeAg、HBV-DNA转阴,且联合用药未明显增加药物不良反应。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。