替诺福韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床效果

谢建清

作者单位： 363005 福建省漳州市医院朝阳分院感染科

乙型肝炎肝硬化即乙型肝炎后肝硬化,指肝脏受到乙型肝炎病毒(HBV)感染后,病毒通过DNA复制不断增殖、侵占肝细胞,导致肝细胞反复发生炎性反应或持续坏死,引起肝脏损伤,造成肝脏慢性纤维化,长期进展,发展形成肝硬化[1]。若不及时进行抗HBV治疗,肝硬化不断加重,超出肝脏功能代偿上限,则会导致病情进展到失代偿期,失代偿期最显著的症状是腹水,这是肝功能受损和门静脉高压共同导致的结果[2]。进入失代偿期后,乙型肝炎肝硬化治愈率较低,病死率较高。目前临床上用于治疗乙型肝炎的抗病毒药物有恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定等,对乙型肝炎的治疗起到了一定的效果,但如果服药时间过长,又会导致耐药性问题[3]。为进一步提升治疗效果,降低耐药性,临床上仍在不断探索有效的治疗方案。替诺福韦是临床上主要用于抗病毒治疗的核苷类药物,也是治疗乙型肝炎的一线药物,其治疗效果显著,对病毒的作用时间长,耐药性极低[4]。本研究观察替诺福韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月—2022年9月福建省漳州市医院朝阳分院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者42例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组21例。观察组男13例,女8例;年龄34～65(45.24±9.12)岁;病程3.5～8.8(5.23±1.36)年。对照组男16例,女5例;年龄35～70(45.56±9.86)岁;病程3.8～8.5(5.31±1.22)年。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准[5]：患者符合失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准;神志清醒且依从性良好;对此次研究的目的、意义、风险等均已知晓并签署知情同意书。排除标准：合并精神疾病者;恶性肿瘤患者;合并其他肝脏疾病者,如脂肪肝、丙型肝炎、酒精性肝病等;对研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组患者均采取常规保肝治疗,服用双环醇、多烯磷脂酰胆碱等药物。在此基础上,观察组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片(PHARMACARE LIMITED trading as ASPEN PHARMACARE生产)300 mg口服,每天1次;对照组给予拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司生产)0.1 g口服,每天1次。2组均连续服用12周,每3周随访1次。

1.4 观察指标与方法 (1)乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)水平与HBV-DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴转率：采集患者空腹静脉血4 ml,离心获得血清,采用定量法检测患者治疗前后HBV-DNA水平,同时计算治疗6、12周时HBV-DNA、HBeAg阴转率。(2)肝功能指标及凝血酶原活动度(PTA)：采集患者空腹静脉血10 ml,最佳采血时间为上午8：00～10：30,离心获得血清,采用蛋白质检测法、血清酶类检测法[6]检测患者治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)水平及PTA。(3)不良反应：包括乏力、恶心、食欲下降、头痛等。

2 结 果

2.1 HBV-DNA水平比较 治疗前,2组患者HBV-DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者HBV-DNA水平较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后HBV-DNA水平 比较

2.2 HBV-DNA、HBeAg阴转率比较 治疗6周时,2组患者HBV-DNA、HBeAg阴转率比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12周时,观察组患者HBV-DNA、HBeAg阴转率分别为76.19%、61.90%,高于对照组的42.86%、28.57%,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 肝功能指标及PTA比较 治疗前,2组患者ALT、TBil、Alb水平及PTA比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12周后,2组患者ALT、TBil水平较治疗前降低,Alb水平与PTA较治疗前升高,且观察组降低/升高幅度大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肝功能指标及PTA比较

2.4 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(19.05% vs. 28.57%,χ2=0.525,P=0.469),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来,我国HBV感染发病人数仍较多,对HBV感染患者的工作、生活造成了很大的影响。肝脏受到HBV感染后,会逐渐向慢性乙型肝炎转化,若得不到及时有效的抗HBV治疗,慢性乙型肝炎会引起肝脏的器质性病变,最终导致肝硬化、肝癌、肝功能衰竭,则预后差[7]。乙型肝炎肝硬化是一种由于HBV不断复制导致肝脏纤维组织不断增生的病理状态[8]。乙型肝炎肝硬化主要分为代偿期和失代偿期,乙型肝炎肝硬化出现失代偿期意味着乙型肝炎肝硬化已进入中晚期阶段,肝功能损伤严重,可伴随出现腹水、下肢水肿、消化道出血、肝性脑病等并发症,往往预后不佳[9]。若不及时治疗,并发症严重时会导致患者器官衰竭,危及患者生命安全。临床上治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化多采取服用抗HBV药物等多种方式治疗,拉米夫定对治疗乙型肝炎有一定的效果,但也存在一定的不足,长期服用会导致耐药性,拉米夫定治疗早期使用时抑制HBV的复制,可以减少白介素-10(IL-10)、白介素-1(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等致炎性因子的应答,从而抑制肝脏的炎性反应,但因为长期广泛的使用,出现明显的耐药性,疗效明显下降,拉米夫定治疗对HBV-DNA阴转率效果不明显[10]。拉米夫定治疗由于出现耐药性,病毒活性增强,恢复对HBV的复制,HBV-DNA阴转率反而降低,阴转率效果不明显。而替诺福韦作为临床一线抗病毒药物,不但在耐药性、HBV-DNA阴转率方面有明显的疗效,而且对肝脏功能的改善有积极的作用。

本研究结果显示,治疗后观察组HBV-DNA水平显著低于对照组,观察组治疗12周时HBV-DNA、HBeAg阴转率高于对照组,说明对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的治疗,替诺福韦在抑制HBV的复制、提高转阴率的效果优于拉米夫定。HBV-DNA是衡量HBV感染的重要指标,HBV在患者体内HBV-DNA聚合酶的作用下不断复制,HBV-DNA水平越高说明病毒不仅复制快,而且传染性强[11]。替诺福韦属于一种核苷类似物抑制剂,其含有的替诺福韦双磷酸盐成分与脱氧核糖结合,可有效抑制HBV-DNA聚合酶的生成,从而抑制病毒在体内的复制,降低HBV-DNA水平,阴转率效果明显[12]。拉米夫定通过作用于HBV-DNA聚合酶和逆转录酶,抑制病毒活性,从而发挥抗病毒作用。拉米夫定治疗前期可有效抑制病毒的活性,但治疗后期因病毒产生耐药性,变异率较高,活性上升,拉米夫定的HBV-DNA、HBeAg阴转效果不明显,因此替诺福韦在抑制HBV的复制、提高阴转率的治疗效果好于拉米夫定。本研究结果显示,治疗后观察组ALT、TBil水平低于对照组,观察组Alb水平和PTA高于对照组,说明替诺福韦可有效降低HBV对肝脏的损害,改善肝功能。由于HBV在患者体内不断复制,导致肝细胞不断坏死,肝脏受到损害,无法维持肝脏正常功能[13]。替诺福韦可通过抑制HBV-DNA聚合酶的生成,阻断病毒的复制路径,因此HBV得到抑制,减少复制,肝脏炎性反应得到遏制,肝细胞损伤减少,肝功能的各项指标趋向正常,肝脏功能逐渐改善。拉米夫定通过拉米夫定三磷酸盐与HBV-DNA反应,从而抑制病毒的合成和复制,减少肝脏炎性反应,但拉米夫定对病毒产生耐药性后,对病毒的合成和复制作用降低,导致病毒持续对肝脏的损伤,肝功能恢复难度大[14]。而替诺福韦的治疗效果显著且稳定,对炎性反应有持续的抑制作用,且耐药性低,从而对病毒持续抑制,肝功能也可持续得到改善[15]。

本研究结果显示,观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义,且并未出现严重不良反应,不会对治疗效果产生不利影响,均可在停药后得到缓解。但本次研究样本量较少,对安全性的评估可能会存在偏差,日后需加大研究样本量,以明确该治疗方案的安全性。

综上所述,替诺福韦可有效抑制失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV-DNA聚合酶反应,明显降低HBV-DNA水平,提高HBV-DNA、HBeAg阴转率,明显改善肝功能,且不会增加安全风险,具有临床推广价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。