沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者血清胱抑素C及和肽素水平的影响

郑淋

作者单位： 571400 海南省琼海市人民医院检验科

心力衰竭是各类心血管疾病发展至终末期的临床综合征,更是现阶段严重影响公众健康的重大疾病之一[1]。沙库巴曲缬沙坦通过对体内血管紧张素Ⅱ受体及脑啡肽酶(NEP)的双重抑制,发挥利尿、舒张血管及抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的作用[2]。姜红峰等[3]指出,沙库巴曲缬沙坦约可降低20%慢性心力衰竭患者心血管死亡风险,住院风险可降低约21%。胱抑素C(CysC)不仅是反映肾功能的重要指标之一,同时与心力衰竭患者左心室体积增大及左心室向心性肥大存在密切关联。和肽素则是近年来临床广泛应用于评估心功能及心室重构程度的主要指标。本研究观察沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者血清CysC及和肽素水平的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年1月琼海市人民医院收治的心力衰竭患者100例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组50例。观察组患者男27例,女23例;年龄42～75(58.41±17.60)岁;病程2～17(9.52±2.60)年。对照组患者男25例,女25例;年龄41～75(58.30±17.41)岁;病程2～16(9.10±2.42)年。2组患者临床资料比较无显著差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014年》[4]中相关诊断标准;(2)年龄>18岁。排除标准：(1)合并其他脏器严重功能障碍患者;(2)妊娠或哺乳期患者;(3)其他心血管疾病导致心力衰竭患者;(4)对治疗药物过敏患者;(5)患有精神疾病、意识障碍无法配合治疗患者。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均实行低盐低脂饮食,做好血压监测、心电监护、吸氧、维持水电解质、酸碱平衡等常规治疗,并给予酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司生产)12.5 mg口服,每天2次;螺内酯片(上海衡山药业有限公司生产)20 mg口服,每天1次;复方呋塞米片(杭州民生药业有限公司生产,规格：每片呋塞米20 mg,盐酸阿米洛利2.5 mg)1片口服,每天1次。在此基础上,对照组应用盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产)起始剂量5 mg口服,每天1次,之后根据血压控制效果调整至10 mg,每天1次。观察组应用沙库巴曲缬沙坦钠片(Novartis Pharma Schweiz AG生产)50 mg口服,每天2次。无肾功能损害、低血压及高钾血症等不良反应的患者可考虑增加1倍剂量,直至达到目标剂量100 mg。2组均治疗60 d。

1.4 观察指标与方法 比较2组临床疗效,治疗前后血清CysC、和肽素水平、6 min步行距离(6MWD)及不良事件。(1)血清CysC：使用全自动生化分析仪应用免疫比浊法测定;(2)血清和肽素：应用ELISA检测;(3)6MWD：用于评定患者运动耐量,>450 m为轻度心力衰竭,150～450 m为中度心力衰竭,<150 m为重度心力衰竭。

1.5 疗效评定标准[5-6]根据中华医学会血管病分会(CSC)分级方法标准定义及NYHA分级标准进行评估,显效：心力衰竭症状、体征及相关检查指标控制理想,NYHA分级Ⅰ级或心功能分级降低2级以上;有效：心力衰竭症状基本控制,NYHA分级较治疗前降低1级,需进一步治疗;无效：各项症状未见好转甚至加重,心功能未变化甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗总有效率为96.00%,高于对照组的74.00%(χ2=9.490,P=0.002),见表1。

表1 对照组与观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 血清CysC、和肽素水平及6MWD比较 治疗前,2组血清CysC、和肽素水平及6MWD比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗60 d后,2组血清CysC、和肽素水平低于治疗前,6MWD长于治疗前,且观察组低于/长于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清CysC、和肽素水平及6MWD比较

2.3 不良事件比较 观察组不良事件总发生率为4.00%,与对照组的8.00%比较差异无统计学意义(χ2=0.177,P=0.673),见表3。

表3 对照组与观察组不良事件比较 [例(%)]

3 讨 论

心力衰竭是各种心脏疾病的晚期阶段,其病死率与再住院率居高不下,已成为多年来全球心血管疾病的最大挑战。本病的特点主要为冠脉病变,心肌长期慢性缺血缺氧导致周围相关神经内分泌系统亢进,心脏也由早期单纯的结构变化逐渐发展为功能异常,具体可表现为心脏负荷加重、收缩功能降低等,因此可见,神经内分泌系统过度激活导致心室重构是诱发心力衰竭发生与发展的中心环节[7-9]。近年来各类关于心力衰竭防治的文献中指出,防治心力衰竭的重点已从改善患者临床症状调整为延缓心室重构[10]。研究证实,阻断RAAS是防治心力衰竭的关键环节,RAAS抑制剂(包括ACEI及ARB)在疾病的治疗中也发挥着关键作用[11-12]。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲与缬沙坦1∶1摩尔比例结合形成的复合物,可使NEP与AT1受体同时被抑制,增强利钠肽系统并抑制RAAS激活造成的不利影响[13-14]。沙库巴曲为药物的主要成分,可在体内迅速代谢,为脑啡肽抑制剂,抑制NEP水解利钠肽的作用,引发积极的生理效应。缬沙坦可使血管紧张素2及AT1受体结合被阻断。同时,药物在沙库巴曲活性代谢的作用下可使利钠肽分解量减少,降低患者机体内醛固酮水平,突出抗氧化功效[15]。沙库巴曲缬沙坦在减缓内源性利钠肽的同时可改善患者心房利尿肽水平,从而抑制血管紧张素与内皮素,避免出现心室重构,不仅有助于改善患者血流速度,减缓血流阻力,还有助于恢复心室功能[16]。该药物已被2016年欧洲心力衰竭指南、2017年美国心脏病学会(ACC)及美国心脏协会(AHA)均指出可作为ACEI或ARB的替代药物,可进一步降低心力衰竭患者的住院率与病死率,并获得Ⅰ类推荐[17]。张爽[18]研究指出,该药物实现了缬沙坦与沙库巴曲作用机制的互补,不仅可避免脑啡肽抑制剂单独使用可能导致的严重血管性水肿等致死性不良反应,肾功能损伤、高血钾等不良反应发生风险也较低,患者耐受性较高。郝启萌等[19]将沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗难治性心力衰竭后发现,在不增加药物不良反应的基础上,可显著改善患者心功能并提升生活质量。本研究结果显示,观察组治疗总有效率显著高于对照组。证实在常规对抗心力衰竭的同时联合沙库巴曲缬沙坦治疗可显著提升治疗效果。

随着心力衰竭血清学标志物的研究增多,目前已有研究证实[20],大部分血清标志物与心肌细胞间质纤维化、心肌细胞凋亡及炎性反应存在密切关联。其中大量研究证实血清CysC及和肽素水平与心力衰竭的发生发展存在密切关联。CysC是反映肾功能的敏感指标,当该指标超过0.8 mg/L时可对心力衰竭患者心血管不良事件及预后发挥预测作用。研究人员指出,当患者肾功能受到损伤时,CysC水平显著上升,因此也将该指标作为早期肾功能损伤的理想化标志物。同时,大量研究报道指出,CysC水平与心力衰竭患者左心室体积增大及左心室向心性肥大存在密切关联,CysC水平升高,左心室肥厚程度及心脏舒张功能不全发生风险也进一步升高。国内研究人员指出,CysC水平将随心力衰竭患者心肌质量的增加、心功能的减退及心脏扩大而进一步升高,因此可评估心力衰竭严重程度。本研究结果显示,治疗60 d后,2组患者血清CysC水平均低于治疗前,且观察组低于对照组,提示沙库巴曲缬沙坦可显著改善心功能并改善远期预后,同时还可在一定时间内发挥对肾脏的保护作用。分析原因,可能与沙库巴曲与缬沙坦可同时作用于神经及激素轴,有助于增加肾脏灌注量从而降低CysC水平有关。

和肽素是精氨酸加压素(AVP)原C端的部分肽段,也是AVP前体的羧基肽,二者均为同一个多肽前体等摩尔分泌,因此和肽素变化趋势与AVP一致。AVP由下丘脑神经元产生并在体循环动脉压力减低、机体缺血缺氧、高渗透压及血液或组织酸性物质堆积过多等情况下释放增多,具有调节血浆渗透压、中枢神经、血容量及循环动脉压的作用。心力衰竭患者血液中AVP指标由于调控受体敏感性降低而大量释放,提升血清水平表达,因此AVP水平可较好地评估心力衰竭患者心功能。同时,支翠菊等[21]研究指出,血清和肽素水平可评估心力衰竭左室重构程度,可较好地用于疾病的诊断及评估预后。本研究结果显示,治疗60 d后,2组患者和肽素水平均低于治疗前,且观察组低于对照组,表明沙库巴曲缬沙坦可通过降低血清和肽素水平从而达到改善心功能的目的。

另外,心力衰竭的主要治疗目标之一是提高患者生活质量,降低不良心血管事件发生风险及再住院率,本研究通过对患者进行6分钟步行试验评估患者生活能力恢复情况,结果显示,治疗60 d后,2组患者的6MWD均长于治疗前,且观察组长于对照组,与国内外研究人员提出的沙库巴曲缬沙坦可显著改善患者生活质量的结论一致。分析原因,可能与药物可有效改善心肌细胞能量代谢及心肌线粒体有关,有助于改善患者生活质量与活动能力。观察组患者治疗后不良事件总发生率与对照组比较差异无统计学意义,分析原因,可能与本研究患者样本较少且随访时间较短有关。但仍有研究证实,沙库巴曲缬沙坦可发挥两种药物主要成分的协同作用,缓解心力衰竭时机体代偿性神经—体液系统产生的不良事件,从而降低不良事件发生风险。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭可显著改善疾病症状,缓解并抑制心室重构,有效降低血清CysC及和肽素水平,提高患者运动耐量,不良事件发生风险低,安全性较高。但目前关于本药的相关研究多来自于国外Ⅲ期临床试验,国内研究较少且缺乏高质量的循证依据,期待未来有更多关于该药物的大样本、前瞻性临床研究对药物的有效性、远期治疗效果、安全性等进行评估与证实。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。