免疫检查点抑制剂相关性肺炎的中西医诊疗现状

曾传富，杨吉利，程 祺，李 众，王 欢，王 燕

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.吉林省肿瘤医院，长春 130012）

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过阻断免疫反应内在的负性因子，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（Programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（Programmed death ligand-1，PD-L1）来恢复机体的抗肿瘤免疫应答，促进T 细胞对肿瘤细胞的清除，达到杀灭肿瘤、延长患者生命的目的。近年来，ICIs 在肿瘤患者的临床应用中取得了显著的疗效，然而ICIs 引发的免疫激活，同样作用于正常人体组织，导致各种类型的免疫相关性毒副反应（Imune-related adverse events，irAEs）。由ICIs 治疗引发的检查点抑制剂肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是irAEs 的一种，其发生率低，但死亡率高，处理不当可严重威胁患者的生命。因此，本文就CIP 的中西医诊疗现状进行综述，旨在为CIP 的治疗提供参考。

1 CIP 的流行病学

近年来，部分国内外临床试验报道的CIP 的发生率在0～19%之间（表1）[1-5]，CIP 的发生率与ICIs 种类、肿瘤类型相关。Suresh K 等[6]在一项回顾性研究中共纳入205 例晚期非小细胞肺癌患者，所有患者均接受PD-1 或PD-L1 抑制剂治疗，所有级别CIP 的发病率为19%，其中最常见的CIP 级别为2 级和3 级，分别占所有级别CIP 的35.8%、43.5%（表2）。Wang 等[7]在最新的一项Meta 分析中纳入了125 项研究的18 715 例患者，所有患者均使用单药PD-1 或PD-L1 抑制剂治疗，其中所有级别CIP 的发生率为2.79%，三级以上的CIP 发生率为0.67%。另一项针对23 项随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT） 研究的12 876 例患者的meta 分析提示，PD-1 抑制剂发生CIP 的概率明显高于PD-L1 抑制剂，所有级别CIP 发生率为5.17%VS3.25%，其中3 级以上CIP 发生率为4.14%VS2.11%。CTLA-4 单药似乎并不增加肺炎的发生，但是和PD-1/PD-L1抑制剂联合时则CIP 的发生增加[8]。De Velasco G 等[9]的一项纳入18 353 例患者的Meta 分析提示，PD-1/PD-L1 抑制剂治疗相关的总体死亡率为0.45%，而其中以CIP 引起的死亡最为常见，占比为28.0%。在单药治疗的致死性CIP 中，PD-1/PD-L1 抑制剂较CTLA-4 抑制剂更常见。然而，国外的一项真实世界的共纳入315 例接受PD-1 抑制剂治疗的患者的回顾性研究[10]提示，CIP 的发病率为9.5%，且大多数CIP 的患者病情严重，其中27%的CIP 患者在持续的CIP 治疗中死亡。由此可知，真实世界CIP 的发病率及死亡率可能要远高于临床试验报道的相关数据。严重的CIP 如果处理不当，则可能危及患者生命，因此，早期诊断及干预致死性CIP 显得尤为重要。

表1 国内外Ⅱ期和Ⅲ期临床试验报告的免疫检查点抑制剂肺毒性的发生率及死亡率

表2 不同级别CIP 占CIP 总数比例

2 CIP 的危险因素

CIP 危险因素目前尚不清楚。目前，研究认为，亚洲人群、性别、高龄、吸烟史、基础肺功能下降、肺手术史、肺部放疗史等因素可能与CIP 的发生相关。一项Meta 分析结果显示，7 例归因于CIP 的ICIs 治疗相关死亡病例中，6 例有吸烟史，3 例有肺部放疗史[11]。另一项回顾性分析统计了2019年9月－2020 年9 月接受PD-1/PD-L1 治疗的274 例恶性肿瘤患者，发现有胸部放疗史25 例，发生CIP 的17 例。CIP 组患者胸部放疗史比例明显高于未发生CIP 组（58.8% VS 5.8%）[12]。但是，还需更多有力的依据证明上述因素与CIP 的相关性。一般认为，基础肺疾病的存在以及基础肺功能的下降，可能导致患者合并CIP 时耐受性更差，病情更重，预后更差。CIP危险因素的识别可能为筛选出CIP 的高危人群提供依据，减少致命性CIP 的发生。

3 CIP 的临床表现

3.1 CIP 临床症状

CIP 的常见症状包括呼吸困难、活动耐受性下降和咳嗽。部分患者也会出现发热和胸痛。对于发热患者，有必要排除感染性肺炎的可能性。就病程而言，CIP 可表现为急性、亚急性、慢性和隐匿性[13]。

3.2 CIP 临床体征

CIP 患者的体征缺乏特异性，常见的体征有呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro 啰音等[14]。部分患者体格检查肺部无明显异常。

4 CIP 的实验室及影像学表现

4.1 实验室检查

血常规（包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等）可正常或升高。炎性指标如C 反应蛋白、血沉常可升高。其他血清学检查通常无特异性。

4.2 CIP 的影像学检查

CIP 的影像学检 查首先推荐肺部CT，其常见的影像学表现可包括双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、小叶间隔增厚、牵张性支气管扩张、小结节影、网状影、纤维条索影等（表3）[6，15]。双肺磨玻璃影是CIP 常见的影像征象，肺内可见增厚的小叶内间质呈细网状，提示为间质性肺炎，绝大多数见于双肺，典型位置位于胸膜下及中下肺。此外，免疫相关性肺损伤可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿样反应。

表3 CIP 的常见影像学表现

5 CIP 的现代医学治疗

目前，国内外临床治疗CIP 多推荐使用糖皮质激素治疗，部分患者需联合免疫抑制治疗，根据患者对激素治疗是否敏感可分为激素敏感治疗和激素不敏感治疗[13]。

5.1 激素敏感CIP 的治疗

对于1 级的CIP 可暂予观察，若病情出现进展，则需按更高级别CIP 进行治疗。对于2～3 级的CIP，推荐使用1～2 mg·kg-1·d-1泼尼松的等效剂量激素治疗，可选择口服或静脉注射，常用药物为醋酸泼尼松片或注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。对于4 级或病程进展迅速CIP，首选静脉注射激素治疗。激素治疗的整体疗程应控制在6～8 周，一般不超过12 周。足量激素冲击治疗的疗程最长不超过3 周。糖皮质激素治疗的减量方案，推荐在起始剂量起效后，继续维持原剂量使用至1～2 周，后可逐渐减量至停药[14]。激素治疗过程中可能会因免疫抑制引起或加重肺部感染，需要我们在临床治疗中注意。

5.2 激素不敏感CIP 的治疗

临床评价CIP 对于糖皮质激素治疗是否敏感的时机为用药后48～72 h，判定标准包括：一般情况是否好转，生命体征及脏器功能是否稳定，症状是否改善，血氧饱和度、血气分析、肺功能及肺部CT 检查结果等。对于初始激素治疗不敏感的CIP，在排除肺部感染、肺栓塞等情况后，可考虑为难治性CIP。对于难治性CIP 的治疗，目前尚无一致的推荐方案。研究[14，16]建议可考虑以下措施。1）冲击量激素治疗：冲击量激素治疗在急进性病程、CT 表现为弥漫性肺泡损伤的患者中可能会改善预后，但还需要更多研究的支持。此外，使用冲击量激素治疗前需排除感染，激素治疗的副作用也不容忽视，如继发感染、消化道出血、糖代谢紊乱、水钠潴留及其他不常见的副作用。2）丙种免疫球蛋白（IVIG）：通过被动免疫中和抗原起到抗炎作用，尤其适用于感染不能完全除外的患者。3）白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受体抑制剂托珠单抗：该药物为强效的炎症因子IL-6 抑制剂，可阻断炎症瀑布反应，减少全身炎症反应和肺部损害。根据单臂研究[15]结果，托珠单抗和激素联合治疗3～4 级严重不良反应（Severe adverse reaction，SAE）的有效率达80%以上，但是其在CIP 中的疗效尚需更多的数据评估。4）抗TNF-α 抗体——英夫利西单抗：英夫利西单抗在多种指南中被推荐用于自身免疫性肠炎、自身免疫性脊柱关节炎等。但在CIP 中的临床应用只见于少数个案或小样本的病例报道，其治疗CIP 疗效尚需更多证据支持[6]。因英夫利西单抗可导致潜伏性或慢性感染的活动或加重，所以在使用英夫利西单抗治疗前需要排查是否存在潜在的或已有的感染。5）其他免疫抑制剂：包括吗替麦考酚酯、环磷酰胺等，均可用于免疫相关的肺间质性疾病，作为激素起效后的长期免疫抑制维持治疗。但其起效慢，对于急性病程的CIP 治疗作用有限。

6 CIP 的中医诊疗

6.1 CIP 的中医病机

目前，CIP 的中医临床研究及案例较少，但因CIP 的发病机制、症状、体征与影像学表现与间质性肺病相类似，故中医临床上常将其看做一种特殊的免疫介导的间质性肺病[17]。目前，CIP 的西医治疗也是参考间质性肺疾病的常规治疗，所以多数医家认为，CIP 的中医诊治可以参考间质性肺病的中医诊治理论。

间质性肺病为现代医学病名，中医学并无与之对应的病名，一般根据其临床表现可将本病归于中医学“肺痹”范畴。中医理论认为，肺的生理功能是主气司呼吸、主行水、主治节、朝百脉。肺为娇脏，易受外邪侵袭，导致肺气失于宣发肃降，津血疏布障碍，津液停聚成痰饮，营血留滞成瘀。金水相生，肺气亏虚日久则易伤肾，而成肺肾两虚证。刘晓明等[18]认为，毒损肺络、邪毒顽恶难解、痰瘀胶结、正气损耗是肺痹的病机关键，虚、瘀、痰、毒是肺痹发生发展的基本病理特点。晁恩祥[19]提出，肺痹病机为本虚标实，本虚为正气亏虚、气津亏虚、脏腑亏虚，标实为痰湿、燥热、瘀血。符丽等[20]在一项纳入37 例患者的临床研究中提出，肺痹病位证素以肺、脾为多，病性要素以痰、瘀为多，得出其病机特点为虚实夹杂，本虚标实。虚、痰、瘀是本病病理关键，本虚以肺、脾为主，标实以痰、瘀为主。治疗上应以补虚祛邪为大法，以补益肺脾，化痰祛瘀为总则。

6.2 CIP 的中医药治疗

目前，CIP 的中医临床研究较少，参考部分医家关于CIP 的中医治疗经验，可从扶正与祛邪两方面论治。

6.2.1 扶正法 陈晨等[21]认为，结合肿瘤患者的体质及ICI 药物的特性，CIP 患者本脏不足多可归于气阴两虚，因此，CIP 早期患者多采用益气养阴法治疗。补肺的同时注重宣降肺气，可使用款冬花、紫菀、杏仁等；若无痰湿证时，使用陈皮、半夏、厚朴等温燥之品应慎重，以免伤及肺阴。

李希[22]认为，从肺痹的发展过程来看，正气不足贯穿病程的始终，尤其是肺脾肾三脏虚损。李希在肺痹后期的治疗过程中，多注重益气健脾、补益肺肾以固本，多以都气丸、参苓白术散加减组方，以达到培土生金、金水相生之功效。常用白术、茯苓、半夏、陈皮等益气健脾；肺肾阴虚者，配伍北沙参、密紫苑、麦冬等养阴生津；肺肾阳虚者，常选择巴戟天、补骨脂、杜仲等温热药以温补肺肾。

6.2.2 祛邪法 痰湿是CIP 病程中重要的致病因素和病理产物，可分为有形之痰和无形之痰，现代医家认为，CIP 影像学上的弥漫性肺间质病变可看做无形之痰[23]。临床上CIP 中常用于祛痰通络的方剂有二陈汤、三子养亲汤、柴芩温胆汤等。二陈汤为化痰名方，具有燥湿化痰、理气和中之功效，无论有形或无形之痰皆可应用。三子养亲汤具有温肺化痰，降气消食之功，能降气利膈，气行则痰行，可与二陈汤合用，常用于治疗痰湿阻肺证。柴芩温胆汤在温胆汤的基础上，加用柴胡、黄芩调理少阳枢机，具有温中化痰，理气疏肝之效。范伏元[24]在治疗间质性肺病痰热郁肺证时常使用柴芩温胆汤以清热化痰治其标，同时重用活血化瘀之品，以抗肺间质纤维化，从而延缓病情发展。

CIP 后期患者多见血瘀证，临床上常用方剂有血府逐瘀汤、补阳还五汤等。宋远瑛[25]在一项研究中证实，血府逐瘀汤方中桃仁、红花、川芎、赤芍、当归可以抑制肺间质炎症反应，还能抑制肺组织羟脯氨酸及胶原蛋白的合成，延缓肺间质纤维化的病理进程。补阳还五汤具有补气、活血、通络的功效，为治疗气虚血瘀证之代表方，可有效地抗肺间质纤维化，缓解CIP 患者症状[26]。此外，常用搜风通络之药，如全蝎、蜈蚣、僵蚕等，增强活血化瘀之功。

7 结语

免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗过程中比较严重的不良反应之一。目前，西医治疗CIP 主要为糖皮质激素、免疫球蛋白、抗TNF-α 抗体及免疫抑制剂，然而西医药物治疗不良反应及禁忌症较多，临床使用受到限制，单独应用不能达到临床满意疗效。较多中医学者临床中采用中医药辨证治疗CIP 取得了较好的疗效，认为中西医结合治疗CIP 的方案可提高治疗CIP 的疗效，减轻治疗的不良反应。但目前对于CIP 的中医临床研究较少，行业内缺少权威的临床试验数据和统一的中医诊疗规范，值得进一步研究。