基于真实世界数据的温散酊透皮给药治疗肺结节的疗效评价

刘晓红，张金枝，张皓翔，王梅林，刘俨熠，夏 潇，李光熙*

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029）

肺结节（Pulmonary Nodule,PN）为肺内直径≤3 cm 的类圆形或不规则形病灶，可呈孤立性或多发性[1]。低剂量CT 筛查发现的肺结节，恶性结节占比约10%～20%[2]。根据美国癌症协会2022 年癌症年度报告，肺癌病死率居首位，肺癌原位期、局部期和晚期的5 年生存率分别为60%，33%和6%，我国肺癌5 年生存率仅为19.7%[3]，其病理变化复杂，目前尚无特异性药物治疗，发病趋势及不确定性也给患者带来了较重的心理负担[4-6]。中医药可降低肺结节危险程度和抑制结癌转变进程[7]，但在临床决策中缺乏足够的循证医学证据。

肺结节的相关中医研究大多观察周期设置较短，因肺结节呈现惰性生长规律，在一定程度上难以反映中医药的实际疗效。真实世界研究以真实世界研究数据为基础挖掘诊疗环境中存在的客观潜在规律，具有数据全面、结果更符合现实、外推性良好等优点。临床上温散酊透皮给药治疗肺结节在早期阻止肺结节进展、延缓恶性转归等方面显示出良好疗效。在此基础上，本课题组开展了基于HIS 的回顾性队列研究，应用倾向性评分匹配法控制混杂因素[8]，探究温散酊透皮外用治疗肺结节的临床疗效及安全性，为中医外治法在肿瘤防治研究中添加新的循证医学证据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究方法

本研究为回顾性队列的真实世界研究，基于肺结节的临床数据，采用真实世界研究模式的全样本设计法，即在一定的范围内，所有病例纳入临床研究范围；基于真实世界肺结节临床数据，对肺结节患者的临床及随访数据进行统计学分析，运用倾向性评分匹配法处理组间混杂因素。

1.2 病例来源

本研究数据来源于中国中医科学院广安门医院三级甲等医院HIS 数据库，提取2019 年1 月—2022 年4 月肺结节门诊患者病历数据，包括基础信息（性别、年龄、民族等）、影像学检查（胸部HRCT）、处方信息等。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合肺结节的诊断标准；2）年龄＜85 岁；3）门诊复诊患者，诊次≥3 次；4）持续存在肺结节；5）临床信息、联系方式、门诊病历完整者；6）知情同意，同意接受随访者。排除标准：1）合并其他原发肿瘤的患者；2）合并肝、肾、血液系统等严重原发性疾病或其他严重传染病者；3）伴有精神类疾病如躁狂症、精神分裂症等或其他原因无法配合观察研究者；4）失访或其他因素影响研究数据收集者。

1.4 暴露因素

按照是否有温散酊医嘱记录或温散酊用药史分为暴露组和非暴露组。暴露定义指接受温散酊透皮外用治疗且应用治疗次数≥8 次；非暴露指未接受温散酊透皮外用治疗。治疗方法：选取双侧肺俞（第三胸椎棘突旁开1.5 寸，左右各一穴位）、膈俞穴（第七胸椎棘突下旁开1.5 寸，左右各一穴位），患者取坐位，露出背部皮肤，通过动力温控经皮给药治疗仪（京械注准20192090339）经皮透入温散酊外用药液，单个穴位约每次2 mL，调控透皮给药温度以及压力，以患者可耐受为宜。治疗时长每次45 min，2次/周。暴露组和非暴露组均接受中药治疗，口服中药治疗以化痰祛瘀散结法为主。西医治疗（抗感染或手术）和基础病治疗不做限定，详细记录相关药物使用情况及不良反应。

1.5 观察指标与方法

研究的主要结局指标为胸部HRCT 中肺结节大小变化，次要结局指标为手术发生情况、用药后不良事件类型、不良事件发生率等。评价结节增长或进展的标准需同时满足：1）与基线CT 比较，实性成分至少增加2 mm；2）总平均直径至少增加2 mm。评价结节的缩小标准定义为在动态CT 随访中满足以下条件之一者：1）与基线CT 比较，实性成分至少减少2 mm；2）总平均直径至少减少2 mm。CT 检查图像上结节直径变化2 mm 以内定义为结节不变。结节消失、缩小或不变均属于病情稳定状态。研究周期为2019 年1 月－2022 年9 月，其中电子病历数据时间2019 年1 月1 日－2022 年4 月30 日，随访数据时间为2020 年9 月1 日－2022 年9 月1 日。

1.6 资料收集及处理

基于中医临床结构化电子病历数据，根据国际疾病分类ICD-10 代码，使用医院管理信息系统提取患者信息，或通过对医院门诊电子病历系统进行临床病例回顾调阅获取临床数据。前后胸部CT 报告均来自同一家医院，由2 位医师独立观察分析 CT影像，如意见有分歧则请具有资深影像诊断经验的主任医师协商决定。3～6 个月进行1 次随访，采用门诊随访及电话随访结合的方式收集随访数据。采用双人工录入方式，减少主观信息获取干扰，数据采集、录入过程请第三方人员进行数据的核对和质量控制。

1.7 统计学方法

本研究的统计学分析采用倾向性评分法，按照1:1 遗传匹配法进行匹配，以均衡混杂因素，倾向评分匹配前、后均进行组间差异性检验。倾向性评分匹配的主要过程以是否使用温散酊透皮外用作为因变量，性别、年龄、肺结节的大小、肺结节的数量、肺结节的性质、是否有肿瘤家族史、是否吸烟等为自变量，通过Logistic回归估计获得倾向性评分值，采用 1:1 最近邻近智能匹配法进行匹配，在满足较好的均衡结果下尽量保存更多的数据，设置卡钳值为0.02。PSM 包括本研究中可能影响结局指标的所有变量，并基于PSM 结果进行分析。应用SPSS 25.0 软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，2 组间比较采用t检验；不符合正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M(QR)]表示，比较采用非参数检验。计数资料以百分比表示，比较行χ2检验或Fisher精确概率法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例筛选流程及结果

经收集得到39 576 份肺结节门诊病历，去除重复ID 得到16 013 例，排除就诊次数≤2 次的11 633 例肺结节患者，得到4 380 位初筛患者。经逐层筛选及随访，最终研究纳入病例1 315 例。

2.2 一般资料

2019 年1 月－2022 年4 月就诊于中国中医科学院广安门医院呼吸科的肺结节患者总人数16 013人，其中1 474 例肺结节患者选择联合应用温散酊透皮给药治疗，累计运用温散酊透皮给药次数达到15 264 次。

2.2.1 随访1 315 例肺结节患者的一般资料 见表1。患者开始随访时结节的基线情况见表2。结节最大径（7.08±3.75）mm，GGN 最大径（7.22±3.69）mm，SN 最大径（6.59±3.91）mm。

表1 1 315 例肺结节患者一般资料 例

表2 随访1 315 例肺部结节患者结节基线状态 例

2.2.2 倾向性评分法匹配前后组间基线比较 纳入随访的1 315 例患者中暴露组342 例，非暴露组973例。倾向性评分匹配前暴露组与非暴露组之间存在大量混杂因素，且组间分布差异具有统计学意义。

通过倾向评分法按照1:1 遗传匹配法进行匹配，均衡组间的混杂因素。在模型中，匹配前P＜0.05的有变量性别、年龄、结节的数量、肿瘤家族史、支气管哮喘疾病等，利用倾向性评分匹配法处理后混杂因素组间差异减小，匹配后2 组基线资料无差异。见表3。

表3 倾向性评分法匹配前后组间基线比较 例（%）

2.3 随访情况

2.3.1 随访初期结果分析 截止2022 年9 月，非暴露组随访1.42（1.01，2.03）年，暴露组随访1.33（1.0，1.76）年。1 315 例肺结节治疗后的平均大小为（6.98±3.91）mm。随访过程中，121 例肺结节患者出现缩小或消失，128 例肺结节出现不同程度的进展，1 006 例肺结节保持不变的状态。在中医药整体干预情况下，肺结节的缩小、增长、不变的占比分别为9.2%、9.7%、76.5%。

2.3.2 治疗疗效评价 胸部CT 中肺结节进展发生情况见表4。匹配前，与非暴露组比较，暴露组治疗后肺结节增长的发生率下降，差异有统计学意义（P=0.002）。匹配后，与非暴露组比较，暴露组治疗后肺结节增长的发生率明显下降，差异有统计学意义（P＜0.001）。

表4 匹配前后2 组组间肺结节进展分布差异

匹配后暴露组305 例患者中出现肺结节缩小、增长、不变的比例分别为21.97%、6.23%、71.80%，非暴露组305 例患者中出现肺结节缩小、增长、不变的比例分别为17.70%、20.66%、61.64%。2 组间肺结节的大小变化存在显著差异。见表5。

表5 治疗后肺结节大小的变化（匹配后）（n=305） 例（%）

2.3.3 结节大小分层分析 在结节大小≤8 mm 的病例中，暴露组的肺结节进展率为5.58%，显著低于非暴露组的24.87%，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表6。

表6 暴露组和非暴露组以结节大小分层的肺结节进展情况（匹配后） 例（%）

2.3.4 不同累计值暴露组结果分析 进一步对暴露组内不同累计暴露值进行分析。按累计透皮次数8～30、30～60、60 以上分为1 组、2 组 和3 组。组间肺结节进展率有显著差异（P=0.026）。见表7。

表7 不同累计值暴露组的肺结节进展差异

2.4 手术情况

1 315 例肺结节患者中行手术切除已明确病理的有56 例，以原位腺癌最常见（33.93%）。具体情况如下：非典型腺瘤样增生6 例，原位腺癌19 例，微浸润性腺癌7 例，浸润性腺癌15 例，鳞癌1 例，肺结核2 例，机化性肺炎1 例，其他良性5 例。

2.5 不良反应发生情况

342 例温散酊透皮给药治疗的肺结节患者中有16 例（1.16%）出现了不同程度的皮肤不良反应，以水疱、红斑、丘疹多见，表现出皮肤灼热、潮红、瘙痒等症状，多属轻度，停止治疗后症状均可消失。随访过程中暂未发现严重的不良事件。

3 讨论

随着人们健康意识的提升以及胸部CT 检查的广泛应用，肺结节的检出率呈现逐年增长的趋势[9]。与欧美地区比较，亚洲地区的肺癌发病率和病死率相对较高，在我国肺癌的发病率和病死率整体呈上升趋势，尤其是45 岁以上人群急剧增加[10-11]。临床观察中，部分肺结节患者多无特异性肺部症状，常以合并疾病为主要表现，亦有肺结节患者以咳嗽、咳痰、胸闷、气短为主的肺部表现，以焦虑、精神抑郁、善太息、急躁易怒、入睡困难、多梦易醒为主的心神症状，以乏力、汗出、手足畏寒、五心烦热为主的全身症状[12]。肺结节属于中医“肺积”“息贲”“积聚”的范畴[13]，多分为气滞痰阻证、气滞血瘀证、气滞痰瘀证、痰瘀互结证、寒湿痰瘀证等几种证型[14-16]。本研究中温散酊由10 味中药组成，具有“温经通络、活血祛瘀、化痰散结”之功效[17]，其中川乌、制马钱子、天南星温经散寒、化痰散结，为君药；威灵仙、独活、土茯苓偏于祛湿通经络，川芎、当归活血散瘀，五味相合，活血通络以助散结，共为臣药；生地黄清热滋阴，细辛助阳化气俱为佐药，诸药合用，共奏温经通络、活血祛瘀、化痰散结之功。临床实践表明，温散酊结合新型透皮给药技术在早期阻止结节进展和延缓恶性转归等方面意义重大。

温散酊透皮给药治疗技术临床广泛用于治疗慢性咳嗽、肺结节、慢阻肺、肺泡蛋白沉积症等多种疑难杂病，并均已显示出良好的疗效[18-20]。通过对穴位持续刺激和局部密闭加温、负压吸引，利用热力将药物转化为气态形式渗透皮肤，实现了针刺、艾灸、拔罐一体化操作。新型透皮给药技术——动力温控经皮给药治疗仪（Transdermal Temperature Seal,TTS）具有独特的动力温控特点，其运用在体表时可在皮肤表面形成正压密封给药区域，利用高温、正负压差形成的压力井，可大幅提升“温散酊”药物分子的透皮速率，突破皮下毛细血管网对药物吸收的“漏槽效应”，确保了药物有效成分通过非血液循环直达靶向组织，快速形成有效药物浓度。TTS 具有皮肤自动温控系统，实现治疗过程全自动智能控制，保证了治疗给药的定量化和标准化。TTS 技术解决了传统中药外治法中的中药药效利用率低问题，与侵入性治疗途径比较，更易被患者接受，因此能够提高患者治疗的依从性。

真实世界研究数据来源于医院、社区或家庭等真实诊疗环境，与随机对照试验比较，真实世界研究覆盖的受视人群更广，降低纳入的局限性，选择性偏倚降低，可以更好地评价新型设备及临床实践[21]。广安门医院呼吸科门诊长期累积的肺结节患者基数大，温散酊透皮给药治疗技术在早期阻止肺结节进展和延缓恶性转归等方面具有重要意义。本研究基于倾向性评分法设计了较大样本量的回顾性队列研究，匹配前差异有统计学意义（P＜0.05）的有变量性别、年龄、结节的数量、肿瘤家族史、支气管哮喘疾病，匹配后2 组基线资料差异无统计学意义。暴露组治疗后肺结节增长率明显下降，提示温散酊透皮给药治疗可以降低肺结节的增长率，有效抑制肺结节生长，延缓肺结节进展。本研究结果显示，温散酊透皮给药治疗针对8 mm 以内的结节疗效更优。随着透皮次数的增加，肺结节进展风险有下降趋势。温散酊透皮给药治疗应用过程中出现的不良反应概率较低，以皮肤不良反应为主，症状多属轻度，停止干预后可自行缓解，该不良事件的发生处于可防可控范畴。

综上所述，本研究展示了真实诊疗环境下温散酊透皮给药降低肺结节增长发生率的疗效评价，尤其是针对8 mm 以内的结节疗效更优，且随着用药次数增加，肺结节的进展风险有下降趋势，能够有效抑制肺结节生长，延缓肺结节进展，为临床外治法治疗肺结节提供了依据。本研究虽存在回顾性研究的局限性，但针对混杂因素进行了倾向性评分，匹配后2 组资料再进行分析，使混杂因素的影响处于可控范围内。在今后的研究中需进一步明确其发挥作用的有效途径及有效成分，为中药外治法的推广进一步提供机制支持。