基于三维冠状动脉造影定量分析和定量血流分数分析冠状动脉分叉病变分支血流灌注受损的影响因素及其风险预测模型

龙宇博 胡湖 黄承诚 周婷 刘金武 郑昭芬 荣晶晶 潘宏伟

目的：利用三维冠状动脉（冠脉）造影定量分析（3D-QCA）及基于Murray定律的定量血流分数（μQFR）探讨冠脉分叉病变中影响分支血流灌注的各项危险因素，并建立影响分支灌注受损的风险预测模型，为分叉病变经皮冠脉介入治疗（PCI）手术策略的制定提供参考。

方法：连续纳入2022年10月至2023年4月于湖南省人民医院行冠脉造影检查的362例患者，非左主干分叉病变393处。收集患者的一般临床评估指标、冠脉分叉病变的解剖学指标以及分叉病变中代表分支血流灌注的μQFR等数据资料。393处分叉病变按照8:2比例随机划分为训练集和测试集，利用单因素Logistic回归筛选变量，通过多因素Logistic逐步回归分析评估分叉病变中分支灌注的影响因素，建立风险评估模型，并在测试集中进一步验证模型准确性。

结果：多因素Logistic逐步回归结果显示，主支最大面积狭窄率、分叉核最大直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、分支开口直径狭窄率及分支病变长度是分支可能存在血流灌注受损（μQFR＜0.8）的独立预测因子（P均＜0.05），由这5个变量建立术前分支灌注受损风险评估模型，模型的ROC曲线下面积为0.926（95%CI：0.896～0.958），灵敏度为0.864（95%CI：0.818～0.910），特异度为0.850（95%CI：0.780～0.920）。测试集验证结果显示，该模型ROC曲线下面积为0.897（95%CI：0.817～0.976），灵敏度为0.870 （95%CI：0.756～0.936），特异度为0.923 （95%CI：0.759～0.986）。

结论：冠脉分叉病变中分支的血流灌注情况主要与主支和分支的多个解剖学因素相关，其中主支最大面积狭窄率、分叉核最大直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、分支开口直径狭窄率及分支病变长度是分支存在灌注受损的独立预测因素；所建立的分支灌注受损风险评估模型具有良好的临床应用前景。

冠状动脉（冠脉）分叉病变介入治疗约占经皮冠脉介入治疗（PCI）总量的15%～20%，其手术并发症和术后再狭窄率高，远期预后较差[1-2]。目前，冠脉分支病变的识别主要通过行冠脉造影检查，但该检查无法评估分支血管是否存在血流灌注受损以及是否需要进一步处理。而分叉病变的分支血管对心脏功能具有重要价值[3]。因此，术前准确识别分支血流灌注状态，对制定分叉病变的手术策略意义重大。研究表明，血流储备分数（FFR）可对分叉病变分支真实血流灌注情况进行准确评估，有效避免术中分支血流受损，显著改善患者预后[4-5]。但FFR检测存在一定风险，操作不当可能导致分支血管夹层、血肿甚至发生急性闭塞[3]。据报道PCI术中约有9.4%～10.0%的分支血管无法完成FFR检测[6-7]。定量血流分数（QFR）是基于冠脉造影图像的新型血流灌注功能学检查，无需压力导丝及扩血管药物，且与FFR具有良好的一致性[8-9]，对反映冠脉血管灌注具有重要应用价值[10]。近年来出现了基于Murray定律的定量血流分数（μQFR）是第三代QFR技术，增加了分支μQFR计算功能，为评估分支真实血流灌注状况提供了有效工具[11-12]。本研究拟应用三维冠脉造影定量分析（3D-QCA）和μQFR探讨导致分叉病变患者术前分支血流灌注受损的危险因素，构建分叉病变分支血流灌注受损的风险预测模型，为PCI术前根据冠脉造影图像准确识别分支灌注情况及制定合理的分叉病变手术策略提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究。连续纳入2022年10月至2023年4月在湖南省人民医院行择期冠脉造影检查确诊的冠心病患者1 352例，其中397例存在非左主干分叉病变。非左主干分叉病变定义为非左主干的冠脉主支狭窄病变部位毗邻和（或）涉及到重要分支开口。重要分支定义为PCI术者认为有一定心肌供血面积、不能丢失的分支血管[3,13]。排除标准：年龄＜18岁、慢性完全闭塞病变、桥血管病变、左主干病变、急性心肌梗死伴血栓、靶血管既往行PCI术、冠脉影像不能满足μQFR分析要求（包括血管影像严重重叠或扭曲，以及影像质量差等无法准确描记管腔边界的特殊情况）。排除冠脉桥血管病变患者2例，靶血管支架内再狭窄患者15例，影像质量不符合μQFR分析要求患者18例，最终纳入患者362例，分叉病变共计393处。本研究经湖南省人民医院伦理委员会批准（批号：2021-57）。

1.2 研究方法

通过电子病历系统收集患者临床信息（嘉和电子病历V6.0，北京嘉和美康信息技术有限公司），通过介入导管室存储系统（CV-NET心血管工作平台，北京思创贯宇科技开发有限公司）收集分析患者冠脉造影影像。将患者影像上传到μQFR分析系统（上海博动医学影像科技有限公司），所有患者冠脉μQFR计算分析由湖南省人民医院心内科核心实验室完成。使用软件为AngioPlus 2.0版本（上海博动医疗科技股份有限公司），血管轮廓边界的确定由软件自动分割，通过2幅造影图像实现冠脉主支与分支的三维重建，并自动完成3D-QCA及血管解剖学指标的测量。由2位以上经验丰富的冠脉介入医师进行结果核对，并对自动分割不合理处进行人工修正，最终完成基于Murray算法的冠脉重要分支的μQFR值计算[11]。冠脉钙化主要由冠脉造影影像判断，表现为沿血管走行的密度不均匀的高密度影，分支μQFR＜0.8提示分支灌注受损。任意主支血管的分支血管存在灌注损伤均纳入分支灌注受损组，其中分支灌注正常组患者共计122例（共126处分支病变，其中119例患者存在单支分支病变，3例患者存在双支分支病变，1处为分支灌注受损组的分支灌注正常病变）；分支灌注受损组患者共计240例（共267处分支病变，其中212例患者为单支灌注受损病变，28例患者存在双支分支病变，其中27例患者为双支灌注受损病变，1例患者分别为灌注正常病变和灌注受损病变）。

1.3 一般临床评估指标、冠脉解剖特征评估指标与分支μQFR测值的相关性评估

一般临床评估指标：性别、年龄、吸烟史、糖尿病史、术中血压及心率、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸、血肌酐、左心室内径、左心室射血分数。冠脉解剖特征评估指标：病变部位Medina分型、主支TIMI血流分级、主支是否钙化、主支斑块位置（分支开口同侧或对侧）、主支最狭窄管腔直径、主支最狭窄管腔参考直径、主支参考管腔直径、主支最大直径狭窄率、主支最大面积狭窄率、分支TIMI血流分级、分支是否钙化、分支病变长度、分支最狭窄管腔直径、分支最狭窄管腔面积、分支开口直径、分支参考直径、分支开口直径狭窄率、分叉核最狭窄管腔直径、分叉核最大直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、主支与分支直径比、近端分支角度、远端分支角度。其中分叉核定义为分支与主支远端成角隆突近端5 mm的主支区域[14]。

1.4 统计学方法

所有统计学分析采用R 4.1.3软件进行。连续性变量首先进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的采用中位数（P25，P75）描述，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料用频数（%）表示，两组比较采用χ2检验或Fisher精确检验。首先进行相关性分析，主要分析各临床及解剖学指标与分支灌注的相关性，根据数据分布类型采用Pearson或Spearman分析。而后将393处分叉病变按照8:2比例被随机划分为训练集和测试集。在训练集中首先利用单因素Logistic回归筛选变量，将P＜0.2的变量纳入多因素逐步Logistic回归（逐步方法：向前LR），得到独立预测变量；而后采用这些独立预测变量建立风险预测模型，建模过程中采用Bootstrap方法进行内部验证，以得到稳定的模型。模型建立后，在测试集上进行模型验证。计算方差膨胀因子检验变量多重共线性，模型性能评价采用ROC曲线下面积、灵敏度和特异度，采用校准曲线评价校准度；所有检验为双侧检验，P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料及冠脉分叉病变解剖特征和μQFR值的比较（表1、2）

表1 两组患者临床基线资料的比较（±s）

表1 两组患者临床基线资料的比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

项目分支灌注正常组 (n=122)分支灌注受损组 (n=240)P值年龄 (岁)62.9±9.662.1±8.50.435男性[例 (%)]83 (68.0)171 (71.3)0.527吸烟史[例 (%)]60 (49.2)133 (55.4)0.261糖尿病[例 (%)]45 (36.9)82 (34.2)0.608术中收缩压 (mmHg)130.6±23.7127.3±20.50.257术中舒张压 (mmHg)77.5±7.275.6±8.10.027术中心率 (次/min)61.3±12.262.7±11.30.196空腹血糖 (mmol/L)8.2±4.68.3±4.90.362总胆固醇 (mmol/L)4.0±1.33.9±1.30.670甘油三酯 (mmol/L)1.8±0.51.9±0.50.415低密度脂蛋白胆固醇 (μmol/L)2.1±0.82.2±0.90.473血尿酸 (μmol/L)357.3±89.4377.8±90.40.247血肌酐(μmol/L)73.8±20.675.6±21.90.178左心室内径 (mm)44.3±9.243.7±8.90.368左心室射血分数 (%)61.3±7.663.7±8.30.079

表2 两组患者冠状动脉分叉病变解剖特征和μQFR值的比较[中位数(P25，P75)]

362例患者，其中男性254例（70.2%）。分支灌注受损组术中舒张压较分支灌注正常组低（P＜0.05），其他临床基线资料两组比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

就冠脉分叉病变解剖特征和μQFR值而言，两组Medina分型差异有统计学意义（P＜0.05）。分支灌注受损组较分支灌注正常组主支最狭窄管腔直径、分叉核最狭窄管腔直径、分支参考直径、分支开口直径、分支最狭窄管腔直径、分支最狭窄管腔面积均更小，主支最大直径狭窄率及主支最大面积狭窄率更大，分叉核最大直径狭窄率，分支开口直径狭窄率及分支最狭窄管腔直径狭窄率更大，分支病变长度更长（P均＜0.05）。

2.2 分支μQFR与冠脉解剖学指标的相关性分析（表3）

相关性分析结果显示，分叉病变中分支μQFR与主支最狭窄管腔直径、主支最狭窄管腔参考直径、主支最大直径狭窄率、主支最大面积狭窄率、分叉核最狭窄管腔直径、分叉核最大直径狭窄率、分支病变长度、分支开口直径、分支开口直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径、分支最狭窄管腔面积等解剖学因素相关（P均＜0.05）。

2.3 分支血流灌注受损预测因子的Logistic回归分析（表4）

表4 分支血流灌注受损预测因子的Logistic回归分析

通过单因素Logistic回归分析纳入前面41个变量，将筛选后最终得到P＜0.2的9个变量进行多因素Logistic逐步回归分析，结果显示：主支最大面积狭窄率（OR=1.091,95%CI：1.055～1.129，P＜0.001）、分叉核最大直径狭窄率（OR=1.075，95%CI：1.047～1.105，P＜0.001）、分支最狭窄管腔直径狭窄率（OR=1.062，95%CI：1.028～1.096，P＜0.001）、分支开口直径狭窄率（OR=1.035，95%CI：1.013～1.057，P=0.002）及分支病变长度（OR=1.089，95%CI：1.023～1.159，P=0.007）是分支μQFR＜0.8的独立预测因子，各变量的方差膨胀因子均＜2，不存在多重共线性。

2.4 模型建立与验证

由393处病变按照8:2比例随机划分为训练集（n=313，分支血流灌注受损213处，分支血流灌注正常100处）和测试集（n=80，分支血流灌注受损54处，分支血流灌注正常26处），通过纳入主支最大面积狭窄率、分叉核最大直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、分支开口直径狭窄率及分支病变长度5个独立预测变量，最终在训练集中建立风险预测模型：ρ=ex/1+ex，x=-12.6+0.087×β1+0.073×β2+0.06×β3+0.034×β4+0.086×β5（β1：主支最大面积狭窄率；β2：分叉核最大直径狭窄率；β3：分支最狭窄管腔直径狭窄率；β4：分支开口直径狭窄率；β5：分支病变长度）。该模型预测分支存在血流灌注受损的预测概率截断值为0.667，＞0.667提示分支存在血流灌注受损。

训练集内部验证结果显示，该模型的AUC为0.926 （95%CI：0.896～0.958），灵敏度为0.864（95%CI：0.818～0.910），特异度为0.850（95%CI：0.780～0.920），见图1；训练集中模型校准度良好，见图2。模型建立后，以截断值为0.667在测试集中进行验证，结果示该模型的AUC为0.897（95%CI：0.817～0.976），灵敏度为0.870（95%CI：0.756～0.936），特异度为0.923（95%CI：0.759～0.986），见表5；测试集中模型校准度良好，见图3。

图1 建模数据训练集分支血流灌注受损预测模型及ROC曲线

图2 训练集中分支血流灌注受损预测模型校准曲线

图3 测试集中分支血流灌注受损预测模型校准曲线

表5 建模数据集及验证数据集结果

3 讨论

既往关于冠脉分叉病变重要分支血管的研究主要聚焦于PCI术中分支血管是否发生闭塞，而对冠脉重要分支本身是否存在血流灌注受损评估鲜有研究[15]。当冠脉重要分支血流明显受限（TIMI 1～2级）或急性闭塞（TIMI 0级）时，往往能够获得球囊扩张、置入支架等血运重建措施。然而，当冠脉造影分支无肉眼可见慢血流时，其血流灌注情况往往被忽视。既往研究表明，冠脉狭窄程度与心肌缺血程度并非线性相关，通过视觉判断是无法准确反映心肌缺血状态，尤其是判断冠脉狭窄处于临界状态（狭窄程度50%～75%）的病变是否需要进行血运重建[16-17]。目前绝大多数可行冠脉造影以及PCI的基层医院尚未常规开展FFR或μQFR等冠脉功能学检测项目，术者仅依靠冠脉造影图像数据资料和个人经验判断分支是否可能存在血流灌注障碍以及是否需要进一步干预，缺少同质化指标。而QCA检查拓展的目测方法估算分支血流灌注状态，更简便且容易推广。本研究主要关注于分叉病变中分支血管的血流灌注情况，通过建立风险预测模型评估分叉病变分支是否存在血流灌注受损，符合近年来冠脉介入精准医疗的新理念。

有研究认为分叉核直径狭窄率、分支病变的长度、分叉角度、主支血管的迂曲及主支与分支直径比与PCI术中分支血管闭塞的风险独立相关[18-20]，分支病变长度越长，PCI术中分支闭塞风险越高。本研究发现，主支最大面积狭窄率、分叉核最大直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、分支开口直径狭窄率及分支病变长度是分叉病变中分支存在血流灌注受损的独立危险因素。随着主支最狭窄处狭窄程度、分叉核狭窄程度、分支及分支开口狭窄程度及分支病变长度的增加，分支发生血流灌注受损（μQFR＜0.8）的风险将明显增加。李梦寰等[21]研究显示μQFR能够准确反映病变血管的管腔面积。分支最狭窄管腔直径狭窄率可用于预测分支狭窄所致血流灌注受损[22-23]。Chiastra等[24]通过FFR及计算流体力学进行研究发现，分支最狭窄管腔直径狭窄率越高，分支血流灌注受损越明显。经FFR评估发现，分支病变长度≥25 mm与患者分支血流灌注受损相关[25]。因此，当粗大的主支因斑块负荷重导致严重狭窄，分叉核斑块负荷重，分支病变长度过长，以及分支存在明显狭窄时，分支血流灌注将受到严重影响。分支与主支成角与PCI术中分支血流灌注受损是否相关目前尚存争议。Gil等[26]认为冠脉主支被所置入支架拉直后分支远端成角变小，导致分支受损、再狭窄以及主要不良心血管事件发生率增高。而Chiastra等[24]研究发现，当分支最狭窄管腔直径狭窄率＞80%时,随着远端分叉角增大，分支血流灌注受损更明显。国内学者研究表明，高血管分叉角度是主支血管支架置入后分支血管闭塞的独立预测因素[27]，当分叉角度逐渐增加时，分支血管闭塞的风险也随之增加[28]。本研究主要针对PCI术前分支的血流灌注情况，不受PCI术中斑块或血管脊移位以及支架对主支分支成角改变等因素影响，结果表明分叉病变中分支是否存在血流灌注受损和主支与分支成角大小无关。

本研究共纳入5个独立危险因素，包括主支最大面积狭窄率、分叉核最大直径狭窄率、分支最狭窄管腔直径狭窄率、分支开口直径狭窄率及分支病变长度，并最终建立分支血流灌注受损的风险预测模型。分析显示模型预测分支存在血流灌注受损的AUC为0.926，诊断灵敏度及特异度良好。通过该模型分析冠脉造影结果，可准确预测分叉病变介入治疗患者 PCI术前分支血流灌注受损风险，从而为术者对分叉病变中的分支血管是否需行血运重建提供可靠的决策参考依据，具有良好的临床应用前景。未来通过大样本量连续病例得出基于目测冠脉特点的风险评分，将对临床工作更有实际意义。

本研究同样存在一定的局限性。该模型由单中心连续入组的患者样本得出，样本量过少，在入排标准中已排除左主干病变及桥血管病变，同时，验证集样本主要来源于连续入组的样本队列，仍需要外部样本进一步验证模型的性能。冠脉病变特点及解剖学数据在本研究中由μQFR软件及造影结果确定，尽管μQFR计算具有安全、准确、快速、可离线进行的特点，但易受血管图像质量影响，所建立的分支灌注受损风险评估模型准确性需进一步临床验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突