冠状动脉造影评估的靶病变钙化程度对接受经皮冠状动脉介入治疗患者手术即刻成功率和长期预后的影响

杨敏 林章宇 丰雷 朱成刚 尹栋 杨跃进 窦克非,3,4

目的：分析冠状动脉造影评估的靶病变钙化程度对接受经皮冠状动脉介入治疗 （PCI） 患者手术即刻成功率与长期预后的影响。

方法：连续选取2017 年1 月至 2018年12月在中国医学科学院阜外医院行PCI 的前瞻性队列中有冠状动脉造影评估靶病变钙化病变程度的26 712例患者数据进行分析，按靶病变钙化病变程度将患者分为4组，包括无钙化组（n=14 387）、轻度钙化组（n=8 231）、中度钙化组（n=3 208）和重度钙化组（n=886）。主要术后即刻终点为PCI成功，定义为术后残余狭窄＜50% 且无主要操作并发症（包括冠状动脉穿孔、冠状动脉夹层、术中支架内血栓形成、介入器械穿入失败）。主要长期临床终点事件为3年主要不良心血管事件 （MACE），包括全因死亡、心肌梗死（MI） 及再次血运重建在内的复合终点事件。

结果：重度钙化组较无钙化组、轻度钙化组、中度钙化组具有更低的PCI即刻成功率 （80.59% vs.94.23% vs.94.29%vs.91.49%），更高的术后残余狭窄≥50% 发生率（17.72% vs.5.03% vs.4.84% vs.7.29%）、冠状动脉夹层发生率 （1.81% vs.0.66% vs.0.78% vs.1.25%）、冠状动脉穿孔发生率 （2.14% vs.0.51% vs.0.38% vs.0.69%）及介入器械穿越失败发生率（0.23%vs.0.12% vs.0.04% vs.0.16%） ，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。多因素Cox回归分析显示，重度钙化组较无钙化组具有更高的MACE （12.98% vs.9.35%；HR=1.21，95%CI：1.00～1.47，P=0.046） 、全因死亡 （4.29% vs.1.80%；HR=1.55，95%CI:1.10～2.18，P=0.013） 以及MI发生风险 （2.14% vs.0.97%；HR=1.97，95%CI: 1.21～3.20，P=0.006）。

结论：冠状动脉造影提示具有重度钙化靶病变患者在接受PCI后，其介入治疗未成功率、MACE、全因死亡、MI发生风险均高于无钙化患者。

随着人口老龄化问题的加剧，钙化病变在冠状动脉狭窄人群中愈发常见[1-3]。近期发表的一项流行病学研究显示，在冠状动脉管腔狭窄率大于50%且年龄大于60岁的患者中，钙化病变的发生率已超过90%[2]。对于需要接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的人群，冠状动脉钙化的常见评估方法包括血管内成像技术与冠状动脉造影。虽然血管内成像技术诊断钙化更为准确、对病变的评估更加全面，但其技术较为复杂、费用更高、介入操作时间更长，不利于推广应用[4]，冠状动脉造影更常用于钙化病变的临床判断[5]。目前对于冠状动脉造影评估的钙化程度与行PCI患者的手术即刻成功率及长期预后的数据较少，且既往研究存在样本量较小、随访时间较短等问题，缺乏大规模中国人群相关的临床数据。

本研究旨在验证并分析冠状动脉造影评估的靶病变钙化程度对接受PCI患者手术即刻成功率与长期预后的影响。

1 资料与方法

本研究为单中心前瞻性队列研究，连续纳入2017 年1 月至 2018年12月在中国医学科学院阜外医院行PCI 治疗的30 029例患者，排除其中2 215例缺失靶病变钙化记录、286例置入裸金属支架、59例缺失分析所需数据、757例失访的患者，入选26 712例行冠状动脉造影并有钙化程度记录的患者。按Mintz等[6]报道的冠状动脉造影的钙化程度评估方法，将患者分为4组，包括无钙化组（n=14 387）、轻度钙化组（n=8 231）、中度钙化组（n=3 208）和重度钙化组（n=886）。其中无钙化定义为在心脏搏动和不搏动时，均未见高密度阴影；轻度钙化定义为只在心脏搏动时可见模糊的高密度钙化影，在心脏不搏动时未见高密度阴影；中度钙化定义为在心脏搏动时可见清晰的高密度钙化影；重度钙化定义为在心脏搏动或不搏动时均可见清晰的高密度钙化影。本研究经中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批 （项目编号: 2016-847），入选患者对本人的治疗情况均知情同意。

手术及围术期处理：所有 PCI 的穿刺途径、介入策略、器械使用等选择均由术者决定。围术期抗血小板及抗凝药物的使用遵循术者的判断及最新指南的推荐。

数据采集及终点定义 ：通过电子病历系统对所有患者的临床基线资料、实验室检查、冠状动脉造影特点以及介入操作特点进行收集。主要术后即刻终点为PCI成功，定义为术后残余狭窄＜50% 且无主要操作并发症 （包括冠状动脉穿孔、冠状动脉夹层、术中支架内血栓形成及介入器械穿越失败）。主要长期临床终点事件为3年主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡、心肌梗死（MI） 及再次血运重建在内的复合终点事件。次要长期临床终点事件包括全因死亡、MI及再次血运重建。

随访：在患者出院3年时，通过电话或门诊复查的形式进行临床预后信息随访，并由具有相关临床经验的临床医师对所有终点事件进行确认及验证。

统计学分析：所有数据均应用 SAS 9.3系统进行分析。连续变量用均数 ± 标准差表示，采用独立样本t检验或Mann-Whitney U 检验进行比较。分类变量用数量及百分数表示，采用χ2检验或 Fisher 精确检验进行比较。多因素Cox回归模型调整变量包括年龄、男性、体重指数、高血压、高脂血症、吸烟史、既往MI、既往血运重建、既往脑卒中、高敏C反应蛋白、估算肾小球滤过率 （eGFR）、左心室射血分数、三支/左主干病变、慢性完全闭塞病变、SYNTAX评分和特殊介入治疗技术使用情况（包括冠状动脉斑块旋磨术、切割球囊、刺突球囊）。所有统计检验均为双侧，且P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者临床资料的比较

与无钙化组、轻度钙化组和中度钙化组比较，重度钙化组年龄较大，有高血压、糖尿病、外周动脉疾病、血运重建、脑卒中的比例高，左主干、左前降支和右冠状动脉病变发病率高，术前SYNTAX评分较高，三支病变或左主干病变、慢性完全闭塞病变、开口处病变、分叉病变发病率高，使用血管内超声（IVUS）、行冠状动脉斑块旋磨术以及使用切割球囊、棘突球囊比例高（P均＜0.05）。两组其他人口学特征、临床表现、既往病史和个人史、实验室检查、造影特征、介入操作特征比较具体见表1。

表1 四组患者临床资料的比较（±s）

表1 四组患者临床资料的比较（±s）

项目无钙化组(n=14 387)轻度钙化组(n=8 231)中度钙化组(n=3 208)重度钙化组(n=886)P值人口学特征年龄(岁)59.00±10.2159.89±10.0961.68±10.2063.62±9.84＜0.001男性 [例(%)]11 114 (77.25)6 378 (77.49)2 444 (76.18)633 (71.44)＜0.001体重指数(kg/m2) 26.00±3.2125.98±3.2825.81±3.2625.39±3.25＜0.001临床表现 [例(%)]慢性冠状动脉综合征5 170 (35.94)2 925 (35.54)1 199 (37.38)329 (37.13)0.271急性冠状动脉综合征9 217 (64.06)5 306 (64.46)2 009 (62.62)557 (62.87)0.271既往病史和个人史 [例(%)]糖尿病4 681 (32.54)2 812 (34.16)1 153 (35.94)357 (40.29)＜0.001高血压9 019 (62.69)5 321 (64.65)2 100 (65.46)612 (69.07)＜0.001高脂血症11 169 (77.63)6 299 (76.53)2 464 (76.81)685 (77.31)0.270外周动脉疾病854 (5.94)512 (6.22)202 (6.30)74 (8.35)0.032慢性肾脏病286 (1.99)185 (2.25)92 (2.87)25 (2.82)0.010心肌梗死3 728 (25.91)2 286 (27.77)835 (26.03)239 (26.98)0.020血运重建3 886 (27.01)2 287 (27.79)899 (28.02)280 (31.60)0.019心力衰竭319 (2.22)206 (2.50)73 (2.28)26 (2.93)0.343脑卒中1 700 (11.82)1 045 (12.70)437 (13.62)145 (16.37)＜0.001吸烟史9 450 (65.68)5 358 (65.10)2 074 (64.65)543 (61.29)0.048冠心病家族史1 731 (12.03)971 (11.80)372 (11.60)106 (11.96)0.895左心室射血分数(%)61.34±7.2560.87±7.8461.20±7.4460.58±8.26＜0.001实验室检查红细胞计数(×109/L) 4.76±0.544.75±0.544.72±0.554.64±0.59＜0.001血小板计数(×109/L)229.73±61.58228.61±62.95225.66±61.15228.41±61.430.009白细胞计数(×109/L)6.93±1.996.93±2.006.78±1.836.87±2.060.001血沉( mm/h)11.04±11.9711.47±12.3511.72±12.1413.45±13.23＜0.001

（续表1）

表1 四组患者临床资料的比较（±s）

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；eGFR：估算肾小球滤过率；IVUS：血管内超声。

项目无钙化组(n=14 387)轻度钙化组(n=8 231)中度钙化组(n=3 208)重度钙化组(n=886)P值高敏C反应蛋白( mg/L)2.88±3.342.94±3.382.79±3.252.84±3.320.157空腹血糖( mmol/L)6.56±2.506.63±2.496.77±2.666.89±2.89＜0.001糖化血红蛋白( %)6.43±1.216.48±1.246.54±1.276.63±1.28＜0.001总胆固醇( mmol/L)4.02±1.054.02±1.064.04±1.053.95±0.970.217甘油三酯( mmol/L)1.75±1.171.74±1.121.74±1.171.69±1.160.499 LDL-C( mmol/L)2.42±0.902.41±0.882.43±0.892.30±0.830.001 HDL-C( mmol/L)1.09±0.291.10±0.291.11±0.301.14±0.32＜0.001血肌酐( μmol/L)82.01±19.9682.97±19.4483.13±19.0783.05±19.920.001 eGFR [ml/(min·1.73 m2)]104.26±43.21105.25±42.09103.53±41.21101.12±43.030.019血尿素氮( mmol/L)5.43±1.615.49±1.745.52±1.745.65±1.85＜0.001丙氨酸氨基转移酶(U/L)32.92±38.4232.46±31.8032.40±44.6530.00±34.250.134天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)30.01±48.5830.18±40.9628.95±39.7029.87±46.400.614造影特征病变位置[例(%)]左主干576 (4.00)364 (4.42)120 (3.74)56 (6.32)0.003左前降支6 100 (42.40)3 502 (42.55)1 391 (43.36)417 (47.07)0.044左回旋支2 466 (17.14)1 388 (16.86)513 (15.99)110 (12.42)0.002右冠状动脉4 919 (34.19)2 870 (34.87)1 182 (36.85)329 (37.13)0.015术前SYNTAX评分(分)12.73±8.5713.67±8.8414.69±9.2316.57±9.32＜0.001三支病变或左主干病变[例(%)]6 057 (42.10)4 106 (49.88)1 751 (54.58)522 (58.92)＜0.001支架内再狭窄病变[例(%)]967 (6.72)530 (6.44)238 (7.42)52 (5.87)0.209慢性完全闭塞病变[例(%)]1 225 (8.51)914 (11.10)450 (14.03)165 (18.62)＜0.001开口处病变[例(%)]1 716 (11.93)1 023 (12.43)398 (12.41)142 (16.03)0.004分叉病变[例(%)]4 596 (31.95)2 756 (33.48)968 (30.17)334 (37.70)＜0.001介入操作特征[例(%)]使用IVUS1 321 (9.18)744 (9.04)347 (10.82)126 (14.22)＜0.001冠状动脉斑块旋磨术20 (0.14)8 (0.10)15 (0.47)85 (9.59)＜0.001切割球囊529 (3.68)345 (4.19)146 (4.55)57 (6.43)＜0.001棘突球囊513 (3.57)402 (4.88)145 (4.52)71 (8.01)＜0.001

2.2 四组患者PCI即刻成功率与介入操作并发症的发生情况

重度钙化组较无钙化组、轻度钙化组、中度钙化组具有更低的PCI即刻成功率 （80.59% vs.94.23%vs.94.29% vs.91.49%），更高的术后残余狭窄≥50%发生率（17.72% vs.5.03% vs.4.84% vs.7.29%）、冠状动脉夹层发生率（1.81% vs.0.66% vs.0.78% vs.1.25%）、冠状动脉穿孔发生率（2.14% vs.0.51% vs.0.38% vs.0.69%） 及介入器械穿越失败（0.23% vs.0.12% vs.0.04% vs.0.16%）差异均有统计学意义（P均＜0.05）。四组术中支架内血栓形成发生率差异无统计学意义 （P=0.895），见表2。

表2 四组患者PCI即刻成功率与介入操作并发症的发生情况[例（%）]

2.3 四组患者长期预后的比较

四组患者3年随访累积事件曲线提示，重度钙化组患者的MACE发生率、全因死亡率、MI发病率均高于无钙化组、轻度钙化组、中度钙化组（logrankP均＜0.05），再次血运重建率四组间差异无统计学意义（log-rankP=0.490），见图1。

图1 四组患者3年随访累积事件曲线

单因素Cox回归分析提示，与无钙化组比较，重度钙化组具有更高的MACE （12.98% vs.9.35%;HR=1.43，95% CI：1.18～1.73，P＜0.001）、全因死亡 （4.29% vs.1.80%; HR=2.44，95% CI： 1.74～3.44，P＜0.001）和MI发生风险 （2.14% vs.0.97%; HR=2.30，95% CI：1.42～3.71，P＜0.001）。中度钙化组较无钙化组具有较高的MACE发生风险（HR=1.18，95%CI:1.05～1.33，P=0.007），主要来源于两组全因死亡风险的差异 （HR=1.68，95%CI: 1.32～2.13，P＜0.001），两组患者MI发病率和再次血运重建率差异均无统计学意义 （P均 ＞ 0.05）。轻度钙化组与无钙化组各临床终点差异均无统计学意义 （P均 ＞ 0.05）。

在调整各项混杂因素之后，多因素Cox回归提示，与无钙化组比较，重度钙化组具有更高的MACE发生风险（HR=1.21，95%CI: 1.00～1.47，P=0.046）、全因死亡风险（HR=1.55，95%CI:1.10～2.18，P=0.013） 和MI发生风险（HR=1.97，95%CI: 1.21～3.20，P=0.006）。轻度钙化组、中度钙化组与无钙化组患者，在各临床终点上差异均无统计学意义 （P均 ＞ 0.05），见表3。

表3 四组患者MACE及其组成事件发生情况

3 讨论

影像学检查对于冠状动脉钙化病变的评估和检出具有重要意义，常见的手段主要包括冠状动脉CT血管造影 （CCTA）、冠状动脉造影，IVUS以及光学相干断层成像（OCT）[7-8]。CCTA属于无创影像学评估方法，其灵敏度高 （约95%） 、特异度低 （约79%） ，常用于钙化结节、择期手术患者的术前评估[9-10]。冠状动脉造影、IVUS和OCT均属于有创影像学评估方法。冠状动脉内膜钙化范围和程度是影响PCI成功率的重要因素，包括PCI操作过程中支架置入、扩张，以及PCI术后再狭窄的发生和患者长期临床预后[5]。IVUS和OCT可对冠状动脉内膜钙化的长度、角度、深度和厚度进行全面细致的评估，同时可以检出更细微的钙化病灶，从而指导并优化PCI。但腔内影像学技术较为复杂，推广应用仍相对受限；冠状动脉造影对钙化的评估较IVUS和OCT相对简便，更常用于复杂钙化病变的临床诊疗[5]。近期一项研究对440例稳定性心绞痛患者同时利用冠状动脉造影、IVUS与OCT进行钙化程度的评估，结果发现冠状动脉造影检出钙化病变的特异度为95%，且只有冠状动脉造影可见的钙化与支架扩张程度相关，造影可见的钙化病变术后最小管腔面积显著低于造影不可见的钙化病变 （5.9 mm2vs.8.1 mm2，P=0.001）[11]。可见，基于造影的钙化病变评估对于PCI具有指导意义。

重度钙化的PCI极具挑战性，阻塞性钙化病变会增加病变预处理和斑块修饰的难度，从而影响介入器械的递送，并限制支架的扩张，从而使PCI的难度大幅度增高，手术失败风险大幅度提升，进而影响该类患者的临床预后[5,12-13]。2019年发布的MACE研究对350例接受PCI的初发冠心病患者利用冠状动脉造影进行钙化评估并分析PCI成功情况，结果发现重度钙化患者 （86.8%） 与中度钙化患者 （89.9%） 的手术即刻成功率均低于无或轻度钙化患者 （94.7%）[14]。Copeland-Halperin等[15]发现中度或重度钙化患者接受PCI后的1年全因死亡 （HR=2.40，95%CI：1.88～3.07） 与MI （HR=1.85，95%CI：1.47～2.32） 的发生风险均高于无钙化和轻度钙化人群。本研究结果与以上一致。本研究在中国人群中验证了冠状动脉造影评估的钙化程度与PCI的失败率以及MACE的发生率相关。研究结果提示在临床诊疗中需要进一步提升对于严重钙化病变的认识与处理。临床中可通过冠状动脉造影初步筛查出高风险钙化病变，在介入治疗中采用腔内影像指导对钙化病变进行积极预处理，以期获得更好的效果。

目前为止，严重钙化病变患者的最佳血运重建治疗策略尚未完全明确[16]。2021年美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、心血管造影和介入协会（SCAI）联合编写的冠状动脉血运重建指南指出，对于严重钙化的病变，可行冠状动脉旋磨术进行病变预处理，以提高PCI的成功率 （Ⅱa类推荐）；而关于其他钙化病变预处理技术 （如切割球囊、棘突球囊等） 的使用，由于临床试验证据较少，均为Ⅱb类推荐[12]。但需要注意，目前的临床试验证据均不支持任何一种钙化病变预处理技术可改善长期临床预后[17-18]，未来尚需针对严重钙化病变开发并验证治疗新技术。

本研究的局限性：（1） 尽管调整了相当多的潜在混杂因素，但由于数据收集和观察性研究设计性质的限制，很难完全调整所有混杂因素； （2） 本研究中终点事件率相对较低，可能与术者经验丰富以及适应证选择得当相关； （3） 本研究为单中心研究 ，样本量及代表性有一定局限性，尚需多中心研究数据进一步证实。

本研究显示，在调整潜在混杂因素之后，重度钙化病变患者的MACE、全因死亡、MI发生风险均高于无钙化患者。提示重度钙化病变的介入治疗务必小心谨慎，应进行充分的术前评估和术中病变预处理。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突