体质量指数对长方案控制性超促排卵患者新鲜和冻融胚胎移植周期妊娠结局的影响

刘 芳, 赵 杰, 陈秀娟, 王萨仁, 田泽丽, 李淑芳, 席 静, 张 沁

（内蒙古医科大学附属医院生殖医学中心,内蒙古 呼和浩特 010050）

肥胖是世界上最严重的公共卫生挑战之一，约三分之一的人口存在肥胖问题［1］。除其对健康的各种负面影响外，肥胖还会使女性不孕症的患病率增加。研究［2］显示：高体质量指数（body mass index，BMI）与内分泌状态、卵母细胞提取不良、胚胎质量差和临床妊娠率降低有关联。同时由于实验设计、BMI 临界值和样本不同，实验也会出现不同的结果［3］。因此，本研究分析与 BMI 有关联的同一超促排卵方案后新鲜胚胎移植和冻融胚胎移植（frozen thawed embryo transfer，FET）周期患者的妊娠结局，旨在为肥胖不孕症患者的临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020 年1 月—2021 年6 月于内蒙古医科大学附属医院生殖医学中心行体外受精（in vitrofertilization，IVF）治疗的患者1 957 例为新鲜胚胎移植周期组，均为首次进行长方案控制性超促排卵 （controlled ovarian hyperstimulation，COH），即1 957 个周期；经长方案COH 获取卵子和常规 IVF 受精得到胚胎行FET 患者1 914 例，为FET 周期组，部分患者进行2~3 次胚胎移植，共2 328 个周期。入组标准：①患者夫妻双方染色体正常，②免疫检查正常；③子宫内膜组织无病变。排除标准：①女方患者年龄>45 岁；②助孕前进行过减体质量；③助孕前3 个月应用激素类药物；④卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI） 受精周期；⑤胚胎植入前遗传学检测周期；⑥供卵和受精周期。本研究已通过内蒙古医科大学附属医院伦理委员会审批（伦理审批号：S.2021070）。

1.2 研究对象分组新鲜胚胎移植周期组和FET周期组所有符合条件的研究对象分别按照中国标准BMI 值［4］分为偏瘦组（BMI<18.5 kg·m－2）、正常组（18.5 kg·m－2≤BMI<24.0 kg·m－2）、超重组（24.0 kg·m－2≤BMI<28.0 kg·m－2） 和肥胖组（BMI≥28.0 kg·m－2）。

1.3 治疗方案收集患者一般资料：年龄，不孕年限，基础卵泡刺激素（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）、 基础雌二醇（basal estradiol，bE2）、基础孕酮（basal progesterone，bP）、基础泌乳素（basal prolactin，bPRL）、基础促黄体生成素（basal luteinizing hormone，bLH） 和基础睾酮（basal testosterone，bT）水平，BMI 及超促排卵治疗情况。新鲜胚胎移植周期组患者采用常规黄体期短效长方案进行COH，选用促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）短效制剂（达菲林，法国博福益普生制药有限公司），每日用量为0.1 mg，降调节达标准后开始使用促性腺激素（gonadotropins，Gn），超声监测患者卵泡生长发育情况，卵泡成熟后注射人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonaditropin，hCG），36~38 h 后经阴道穿刺取卵后行IVF 受精。FET 周期组胚胎来源于黄体期长方案，选择长方案全部冷冻保存的胚胎或长方案新鲜周期移植剩余后冷冻的胚胎，择期行FET。

1.4 胚胎移植新鲜胚胎移植周期组为取卵后第3~5 天；FET 周期组为自然周期排卵后第3~5 天和人工周期子宫内膜组织厚度≥8 mm 时黄体转换第5~7 天。在超声引导下行宫腔内胚胎移植。

1.5 临床随访胚胎移植后第14 天2 组患者均检测血清hCG，第35 天超声检查确认孕囊和胎心，发现孕囊者视为临床妊娠，妊娠不足28 周视为流产，计算2 组患者活产率。活产率=活产周期数/移植周期数×100%。

1.6 统计学分析采用SPSS 25.0 统计软件进行统计学分析。患者年龄，bFSH、bE2、bP、bPRL、bLH 和bT 水平，Gn 使用时间、Gn 总量、卵泡数和获卵数均不符合正态分布，以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验；卵子获得率、受精率、卵裂率、囊胚率、可移植胚胎率、优质胚胎率、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率和活产率以百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 新鲜胚胎移植周期组不同BMI 患者一般资料新鲜胚胎移植周期组共1 957 例患者，1 957 个周期，其中偏瘦组103 个周期、正常组1 254 个周期、超重组476 个周期和肥胖组124 个周期。与正常组比较，偏瘦组患者bFSH、bE2 和bLH 水平均明显升高（P<0.01）；超重组患者年龄明显增加（P<0.01），bFSH、bE2、bP 和bLH 水平均明显降低（P<0.01）；肥胖组患者bFSH、bE2 和bLH水平均明显降低（P<0.01），不孕年限和bT 水平均明显升高（P<0.05 或P<0.01）。见表1。

表1 新鲜胚胎移植周期组不同BMI 患者一般资料Tab.1 General data of patients with different BMI in fresh embryo transfer cycle group

2.2 新鲜胚胎移植周期组不同BMI 患者临床COH 情况与偏瘦组比较，超重组患者Gn 使用时间明显增加（P<0.01）。各组患者Gn 总量、卵泡数和获卵数比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 新鲜胚胎移植周期组不同BMI 患者临床COH 情况Tab.2 Clinical COH conditions of patients with different BMI in fresh embryo transfer cycle group

表4 新鲜胚胎移植周期组不同 BMI 患者临床妊娠结局Tab.4 Clinical pregnancy outcomes of patients with different BMI in fresh embryo transfer cycle group （ η/%）

2.3 新鲜胚胎移植周期组不同 BMI 患者胚胎情况和临床妊娠结局与偏瘦组比较，正常组、超重组和肥胖组患者受精率和可移植胚胎率均明显降低（P<0.01）。囊胚形成率和优质胚胎率均随BMI 升高而降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。各组患者卵子利用率、卵裂率、临床妊娠率、流产率及活产率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3 和4。

2.4 FET 周期组不同 BMI 患者一般资料和临床妊娠结局与偏瘦组比较，正常组、超重组和肥胖组患者年龄均明显增大（P<0.05 或P<0.01）。各组患者不孕年限、子宫内膜厚度、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率和活产率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5 和6。

表5 FET 周期组不同 BMI 患者一般资料Tab. 5 General informations of patients with different BMI in FET cycle group

表6 FET 周期组不同 BMI 患者临床妊娠结局Tab.6 Clinical pregnancy outcomes of patients with different BMI in FET cycle group（η/%）

3 讨 论

BMI 对不孕症患者治疗结果的影响主要通过调控患者体内代谢和内分泌异常［5］。研究［6］显示：肥胖女性的生育能力和不孕风险较高，即使其有规律的排卵，但其受孕率降低，导致部分肥胖患者未能及时积极就医。本研究结果显示：与偏瘦组比较，超重组或肥胖组不孕患者BMI 值越高，其年龄和不孕年限增加，与上述研究结果一致。体内脂肪细胞过少会影响外周通过脂肪细胞向甾体激素转换，扰乱下丘脑-垂体-性腺轴，使卵巢激素分泌紊乱，通过直接或间接机制导致卵子发育不良；脂肪细胞过多，储存于脂肪细胞中的类固醇激素雄激素分泌增加［7］。研究［8］显示：肥胖会影响性腺轴的反馈调节过程进而加剧患者生殖系统激素水平紊乱。食物摄入量限制或过多使体内营养失衡，导致妊娠并发症的发生［9］。本研究结果显示：与正常组比较，偏瘦组患者bFSH、bE2 和bLH 水平均明显升高，超重组患者bFSH、bE2、 bP 和bLH 水平均明显降低，肥胖组患者bFSH、bE2 和bLH 水平均明显降低，bT 水平明显升高。因此，基础性激素的正常平稳维持需要根据患者体内营养情况，需密切监测患者的食物摄入量并补充特定缺失的宏量和微量营养素，使营养得到适当维持［10］。

陈子江等［11］发现：偏瘦型患者对外源性Gn 刺激较敏感，因此偏瘦型患者获卵数和胚胎数明显高于其他人群。本研究结果显示：新鲜胚胎移植周期组中不同BMI 患者Gn 使用时间和Gn 总量有随着BMI 升高而升高的趋势，获卵数有随着BMI 升高而降低的趋势，与玉华等［12］研究结果一致。BMI升高引起患者体内药代动力学改变，导致FSH 水平降低且促排卵药物用量增加［13］。因刺激卵泡生长需血清FSH 水平达到个体阈值，而在高BMI 的女性患者中，外源性FSH 对阈值的影响较小，可能导致FSH 水平升高，同时也需延长使用时间。研究［14］显示：实际临床中Gn 用量应依据患者年龄、抗米勒管激素、基础窦卵泡数和BMI 等因素的整体效用进行估算，不可忽视BMI 对患者的影响性，其可作为卵巢反应的重要预测指标之一。

从生殖机制来看 ，生殖功能的维持需要临界的脂肪储存量和足够的营养环境维持。BMI 被认为是决定生殖能力的重要的参数［15］。本研究结果显示：新鲜胚胎移植周期组患者中卵子利用率、受精率、可移植胚胎率、囊胚获得率和优质胚胎率随着患者BMI 升高而降低。高BMI 患者体内脂肪细胞过多，影响外周系统通过脂肪细胞向甾体激素转换，通过直接或间接机制导致卵子发育不良及获卵数、可用胚胎数和优质胚胎数变化［16］。研究［17］显示：超重和肥胖女性患者血液各项成分的变化会反映于卵泡液中，调节分子、葡萄糖代谢物、核苷酸和氨基酸通过生长中的卵母细胞缝隙连接转移，损害卵母细胞的发育能力，同时影响后续优质成熟卵母细胞和优质胚胎数，最终对胚胎发育产生影响［18-19］。BMI对辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗［20］的影响尚未完全阐明。研究［21-22］显示：经ART 治疗的肥胖患者临床妊娠率和活产率较低，流产率较高。有学者［23-24］认为经ART 治疗后患者临床妊娠结局与BMI 无相关关系。考虑新鲜胚胎移植周期在过量雌激素作用下可导致卵巢过度刺激也会影响胚胎和子宫内膜的接受能力，因此同时也选择了FET 周期。FET 周期患者子宫环境更自然，降低外界超促排卵时对患者身体内分泌的干扰［25］。本研究结果显示：新鲜胚胎移植周期组和FET 周期组不同BMI 患者妊娠率和流产率均无明显差异。研究［26］显示：受卵者 BMI升高可导致胚胎种植率和妊娠率降低，表明 BMI对子宫内膜容受性有影响，并且独立于卵母细胞质量以外，是肥胖患者流产率升高的潜在机制［27-28］。综上所述，对于即将接受 IVF 治疗的患者，维持正常体质量可减少促排卵药物用量，同时获得较多的胚胎，提供更多的妊娠机会，因此在助孕前应鼓励患者食物摄入量要适当、营养应正常、适当控制体质量和提高运动耐力，结合临床合理的治疗方案，将有利于改善IVF-ET 患者的整体治疗结局。