易黄汤联合保妇康栓对HR-HPV持续感染患者中医证候及免疫因子的影响

孙淑梅 贾 丹 宋清霞 孙凤丹

（南京中医药大学附属苏州市中医医院妇科，江苏 苏州，215000）

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是常见的女性下生殖道感染，在我国HPV 感染率较高，约80%以上的妇女感染过HPV 中一种或多种亚型。HPV 感染可引起人类的一系列疾病，不但可引起良性疾病，还可以诱发恶性肿瘤[1-2]。宫颈HPV 感染根据其表现主要见于“带下量多”等病症，属中医妇科学 “带下病”“赤白带”等范畴，病机主要是脾虚湿蕴化热，下注损伤任带二脉，任脉失固，带脉失约，引起局部带下量多，常伴有胸闷纳呆等脾虚所致的内湿症状。如果HPV 持续感染，不加以干预则易进展为宫颈上皮内瘤变，最终导致宫颈癌，即早期失治，湿热之邪酿湿蕴热为毒，正虚邪盛，日久结局不良。这一病变过程中，早期“脾虚湿热下注”是关键，中医药治疗带下病具有良好的临床疗效，近年来运用中医药方法治疗HPV 感染相关带下病取得了较好效果[3-5]。本课题组拟在感受湿热之邪早期健脾化湿、清热止带，干预其进展，旨在探讨易黄汤联合保妇康栓对宫颈HR-HPV 持续感染患者中医证候及免疫学细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年7 月—2022 年8 月就诊于苏州市中医医院妇科门诊，经诊治为HR-HPV 持续感染伴慢性宫颈炎的56 例患者作为研究对象，依据随机数表法将其分为治疗组和对照组，每组28 例。治疗组患者平均年龄（33.25±7.59）岁，平均病程（17.82±3.81）个月。对照组患者平均年龄（33.36±6.71）岁，平均病程（18.07±3.39）个月。两组患者的年龄、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究患者及其家属均签署了知情同意书。此次研究获得苏州市中医医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准[6]

西医：参照谢幸等[7]主编的第9 版《妇产科学》中慢性宫颈炎合并HPV 感染的诊断标准：①临床表现。多无症状，一部分患者可有反复发作的淡黄色或脓性阴道分泌物，量多，常伴外阴瘙痒或不适，或为同房后出血，月经间期少量阴道出血；②妇科检查。可见宫颈息肉或宫颈肥大，宫颈口见黄色脓性分泌物，宫颈糜烂样改变伴有子宫颈局部充血、水肿，或触血阳性；③辅助检查。a.HPV 持续感染：首次筛查结果阳性，12 个月后重复筛查的结果仍为阳性者；b.阴道镜病理: 确诊为慢性宫颈炎者。

中医：参照谈勇[8]主编的《中医妇科学》脾虚湿热型带下病的中医证候诊断标准。主症：带下量多，色黄或呈脓性，气味臭秽。兼症：①外阴瘙痒或阴中灼热；②小腹作痛；③口干苦而腻；④胸闷纳呆；⑤小便黄少；⑥大便黏滞难解。舌苔脉象：舌淡，苔白或黄或腻，脉滑数。证候诊断应具备主症中的带下量多，且兼症需具备两项及以上，并结合舌脉。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄在20～45 岁，月经周期正常，有性生活史；②符合中、西医诊断标准；③未同时参与其他临床试验。

排除标准：①阴道镜下宫颈多点活检+颈管搔刮后，病理提示为宫颈上皮内瘤变及以上级别者；②下生殖道急性炎性反应期；③妊娠期及哺乳者，或近期有生育计划；④有严重的心血管、消化系统等疾病；⑤无法合作的精神疾病，如焦虑、抑郁等患者；⑥对治疗过程中需使用的药物过敏者。

剔除标准：①符合纳入标准，但依从性差，治疗期间不遵医嘱；②在治疗过程中要求退出临床研究者；③出现过敏反应或严重不良事件者；④治疗前后临床病历资料不完整、无法判定疗效及安全性者。

1.4 方法

对照组采用保妇康栓（生产企业：海南碧凯药业，国药准字Z46020058，规格：每粒1.74 g×12 粒）治疗。用法：塞阴，清洗外阴后，将保妇康栓纳入阴道深部。经净后3 d 外用药物，每晚一粒，使用3 个月经周期。经期停用。

治疗组采用保妇康栓外用的基础上加易黄汤口服，易黄汤处方：炒芡实30 g，炒山药30 g，白果10 g，车前子（包煎）9 g，黄柏6 g。服法：1 剂/d（经期前14 d 口服，经期停用），水煎，早晚分服，每月连续14 d，共服3 个月。

1 个月为1 个疗程，临床治疗3 个疗程，观察中医证候积分、阴道微生态变化、免疫因子表达，停药3 月后复查HPV及TCT，治疗期间嘱患者禁止性生活。

1.5 观察指标

①中医证候积分。比较治疗前后两组患者的中医症候积分，包括主症及兼症共八项，每项根据轻中重程度的不同分别计1、3、5 分，无症状计0 分，舌脉各计1 分。②阴道微生态变化。从阴道内清洁度、过氧化氢酶、乳杆菌优势菌群三方面评估。③HR-HPV 转阴情况。采用第2 代基因杂交捕捉技术检测，观察HPV 转阴情况。④免疫因子的表达。取两组患者的血清，采用ELISA 法检测其中IFN-γ 和IL-4 的表达水平。⑤安全性指标。监测患者治疗前后的肝肾功能等指标。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计数资料采用频数和百分比[n（%）]表示，结果行χ2检验；计量资料采用（±s）表示，结果行t 检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医证候积分比较

治疗前，两组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的中医证候积分均低于治疗前，且治疗组的积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组中医证候积分比较 （±s，分）

表1 两组中医证候积分比较 （±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 28 17.89±4.65 3.93±1.05 18.758 <0.001对照组 28 19.07±3.95 10.07±1.78 12.162 <0.001 t 1.022 15.701 P 0.311 <0.001

2.2 两组阴道微生态检测比较

治疗后两组患者阴道微生态检测结果比较，差异无统计学意义（P>0.05 ），见表2。

表2 两组阴道微生态检测比较 [n（%）]

2.3 两组HR-HPV 转阴情况比较

治疗组宫颈HPV 转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组HR-HPV 转阴情况比较 [n（%）]

2.4 两组患者治疗前后外周血免疫因子水平比较

IFN-γ 水平治疗后高于治疗前，IL-4 水平治疗后低于治疗前，两种免疫因子治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），且治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4、表5。

表4 两组患者治疗前后外周血免疫因子IFN-γ 变化 （±s）

表4 两组患者治疗前后外周血免疫因子IFN-γ 变化 （±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 28 81.89±2.82 99.54±3.12 -22.132 <0.001对照组 28 82.18±2.73 93.46±1.97 -15.800 <0.001 t-0.385 8.703 P 0.702 <0.001

表5 两组患者治疗前后外周血免疫因子IL-4 变化 （±s）

表5 两组患者治疗前后外周血免疫因子IL-4 变化 （±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 28 101.50±6.63 74.00±2.42 21.060 <0.001对照组 28 101.04±5.02 81.07±1.61 20.444 <0.001 t 0.295 -12.881 P 0.769 <0.001

2.5 两组安全性指标比较

两组患者无出现明显恶心、腹泻等不良反应，监测肝肾功能指标均正常。

3 讨论

治疗HPV 感染目前仍是难题，尚没有疗效确切的药物，局部免疫反应在清除HPV 及阻断宫颈病变的进展中起着非常重要的作用[9]。研究表明，在HPV 致慢性宫颈炎阶段对其发病情况进行研究对疾病的进展具有重要意义[10-11]。因此，有必要在早期对HPV 合并宫颈炎的患者进行干预，本病主要是机体后天脾虚，内湿与外湿搏结，虚实夹杂，致绵延难愈，“清热祛湿，健脾益气”为其主要治法，祛邪扶正兼顾，最终达到邪去正安之效。易黄汤为傅青主创制主治带下症，其以奇经及肝脾肾三脏立论，方中山药、芡实用量较重，起补脾益肾，固涩止带之效，共为君药，白果引药入任脉，收涩止带，补益肺肾为臣药，黄柏清肾中虚火而解任脉之热，车前子既取其清热利湿，入肝经亦可疏肝，解肝木克脾土之湿，两者均为佐药。诸药合用，达补涩清利之效。保妇康栓的主要成分是莪术油和冰片等，具有行气破瘀、生肌止痛的功效，对高危型HPV 感染患者具有良好的抗菌消炎效果，不良反应较少，并能有效增强机体免疫力，其现代药理机制可能是通过抑制HPV16-E6、E7 致癌蛋白表达而抑制肿瘤细胞生长，联合保妇康栓局部用药，同时能增强机体清热利湿，抗病毒的作用，使得带下自愈[12]。

本研究对56 例宫颈炎合并HR-HPV 感染患者应用了易黄汤及保妇康栓治疗，结果显示，两组治疗后的带下量色质及外阴瘙痒等临床症状积分较治疗前明显好转，治疗组临床积分改善较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。表明易黄汤联合保妇康栓治疗脾虚湿热宫颈病毒感染患者有较好的临床疗效，且治疗过程中未发生不良反应，说明本方案安全可靠。另一方面，治疗后两组患者的阴道微生态检测结果都较治疗前改善，但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。说明在改善阴道局部环境方面，随访期间单独使用保妇康栓即可达到疗效，外用药局部攻邪，而易黄汤口服可能更侧重全身状态的改变，二者联用内外兼治，扶正祛邪，以治病求本，从而改善患者全身症状，中医临床证候疗效显著。乳酸杆菌以及上皮黏膜屏障的成分为抵御需氧性阴道炎相关的入侵病原体，如细菌、病毒、真菌等提供了有效的一线防御，BV 与HPV 等获得性传播感染的风险增加有关[13]。细菌学研究表明，阴道微生态是影响HPV 持续感染的因素，体内的雌激素水平、阴道PH 值、阴道乳酸杆菌在维持阴道平衡中起重要作用[14]。本文的研究结果表明，阴道局部用药能够明显提高乳酸杆菌的含量，改善清洁度、降低H2Q2阳性率，促进HPV 转阴。在HPV 转阴方面，治疗组HPV 转阴25 例，对照组HPV 转阴18 例，治疗组的HPV 转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。直接说明了易黄汤联合保妇康栓不仅能通过增强机体自身免疫力祛邪，同时又具有抗病毒作用，促进HPV 转阴。

现代实验研究显示，易黄汤具有抗炎、调节免疫等作用，但其具体临床疗效及免疫机制尚不明确[15]。本文研究结果显示，IFN-γ 水平治疗后高于治疗前，IL-4 水平治疗后低于治疗前，两种免疫因子治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），且治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步说明全身免疫失衡是 HR-HPV 持续感染、宫颈病变进展的危险因素。在机体细胞免疫应答过程中，主要通过辅助性T 细胞和调节性T 细胞发挥作用，当人体受到微生物感染、外界创伤等应激反应时，Th1/Th2 的动态平衡即被打破，抑炎因子增加[16]。现代研究表明，INF 是抗病毒感染和复制的重要细胞因子。Th1 细胞产生的TNF-α、IFN-γ等促炎因子参与炎性反应以及细胞毒相关的免疫应答[17-18]；IL-4、IL-6 和IL-10 等抑炎因子由Th2 细胞产生，通过刺激B 淋巴细胞增殖分化、产生抗体，从而参与体液免疫应答[19]。IFN-γ 及IL-4 对HPV 感染具有较高的诊断价值，且三者之间存在明显相关性，可广泛用于宫颈炎合并HPV 感染患者的早期诊断和筛查[20]。本文研究结果也进一步证实了IFN-γ和IL-4 可以作为代表因子参与HPV 感染的早期炎性反应改变，进一步反映免疫的平衡变化。

综上所述，易黄汤联合保妇康栓治疗脾虚湿热型慢性宫颈炎伴HR-HPV 持续感染的临床疗效显著，在改善患者的中医证候、调节阴道微生态、促进HR-HPV 转阴方面具有优势，也说明了易黄汤口服改善机体自身免疫力的同时，能增强保妇康栓局部抗病毒能力，值得临床推广。