柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗儿童多发性抽动症心肝火旺证的临床疗效观察

路兴军 李锦亮 孙立宁 韩文宁* 亓艳华 刘南萍

（1.潍坊市妇幼保健院中医科，山东 潍坊，261042；2.北京大学医学部-潍坊市妇幼健康联合研究中心，山东 潍坊，261042；3.潍坊市中医院儿科，山东 潍坊，261000）

多发性抽动症（Tourette syndrome, TS）是儿科临床上常见的慢性、多发性和波动性的神经精神障碍性疾病，多起病于儿童期或青少年期，以突然的、反复的、非节律性的肌肉快速抽搐或/和发声为临床特征[1-2]。90%以上患儿常伴有注意力缺陷、强迫障碍、学习障碍、情绪障碍等，对儿童身心健康产生严重影响，给家庭、社会也带来了沉重的负担[3-4]。TS 病因至今尚未完全阐明，有研究表明可能与遗传、免疫、神经递质失调、社会心理及环境因素有关[2-3,5]。近年来，新型冠状病毒感染疫情形势下，儿童肺系疾病发病率降低，但TS 的发病率明显增加[6]。

目前针对TS 及其共患病，中华医学会儿科学分会神经学组推荐的治疗手段包括药物治疗、心理及行为等方面的治疗，其中一线治疗药物包括硫必利、阿立哌唑、可乐定等精神类药物[7]。但是由于药物治疗和认知行为疗法在临床治疗中的适用性存在差异，且部分药物存在明显不良反应，常常被迫减量或停止治疗，停药后容易复发，因此临床应用受到一定限制。既往研究表明，传统中医治疗多发性抽动症有显著疗效，能够明显减轻甚至完全控制抽动症状，且不良反应少，复发率低[8]。作者近年来以柴胡加龙骨牡蛎汤加减方治疗TS患儿多例，临床疗效较好，不良反应少，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年4 月—2021 年4 月就诊于潍坊市妇幼保健院的80 例TS 心肝火旺证患儿，采用随机数表法分为对照组和观察组，每组各40 例。对照组给予硫必利治疗，观察组患儿口服中药饮片汤剂进行治疗，连续治疗12 周。其中对照组男30 例，女10 例；年龄4～15 岁，平均年龄（8.15±3.36）岁；病程3～15 个月，平均病程（6.13±1.33）个月。观察组男31例，女9 例；年龄5～16 岁，平均年龄（8.23±3.52）岁；病程3～17 个月，平均病程（6.22±1.37）月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患儿及家属均知情同意参与本研究，本研究经潍坊市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

诊断标准：①西医诊断标准参考2013 年美国精神病协会《精神神经疾病诊断统计手册》[9]第5 版（DSM-Ⅴ）：同时有多种运动抽动症状和1 种或多种发声抽动表现，但运动性和发声性抽动症状可不同时出现；18 岁前起病；抽动首次发病后，抽动发作频率可增加或减少，抽动症状持续时间可超过1 年；抽动症状不由某些药物、物质或其他医疗事件引起。②心肝火旺证中医证候诊断标准参考《中医儿科临床诊疗指南·抽动障碍》[10]评价稿。

纳入标准：①符合西医与中医证候诊断标准；②年龄4～16 岁；③首次接受治疗；④家属对该研究知情同意，且资料完整。

排除标准：①除外可引起不自主抽动的儿童期精神障碍性疾病，如癫痫、风湿性舞蹈病、脑炎、肝豆状核变性等器质性疾病患儿；②合并有其他器质性疾病者；③肝肾功能异常者；④不能配合完成临床研究者。

剔除、脱落标准：①在临床研究过程中自然脱落者；②在临床治疗过程中未满规定疗程而中断治疗者；③治疗期间合并使用其他药物治疗该病者；④临床研究中资料不全，影响临床治疗效果判定者。

1.3 方法

（1）根据《中国抽动障碍诊断和治疗专家共识解读》[7]治疗方案，对照组给予盐酸硫必利片口服治疗（国药准字H32025477，规格：0.1 g/片），起始剂量50～100 mg/d，分2 次口服，渐增至100～600 mg/d。（2）观察组患儿给予柴胡加龙骨牡蛎汤加减方口服治疗。药物基本组成：柴胡9 g、半夏6 g、黄芩9 g、太子参6 g、生姜6 g、大枣6 g、龙骨20 g、牡蛎20 g、茯苓9 g、桂枝6 g、大黄3 g，喉间异常发生者加射干6 g、僵蚕6 g；搐鼻者加辛夷6 g、白芷6 g；扭脖子者加葛根9 g；耸肩者加葛根9 g、姜黄6 g。水煎服，1 剂100 mL/d，分早晚温服（以上药物由潍坊市妇幼保健院煎药室制备）。两组患儿均治疗12 周。

1.4 观察指标

1.4.1 耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）[11]

分别于治疗前和治疗后采用YGTSS 进行评价，该量表涉及发声性抽动、运动性抽动和社会功能受损程度等3 个方面，总分100 分，评分越高表示患儿抽动程度越严重。

1.4.2 中医证候积分

参照《24 个专业105 个病种中医诊疗方案（合订本试行版）》[12]和《中医新药临床研究指导原则（试行）》[13]制定中医证候评分，根据抽动频发、口渴烦躁、痰鸣喉响、小便短赤、大便秘结、夜寐不安和舌苔脉象（舌质红，苔黄或厚腻，脉弦滑或滑数）的有、无分别计1、0 分，每项得分相加总和即为中医证候评分。

1.4.3 临床治疗效果评价

临床治疗效果评价参照YGTSS 评分改善率，YGTSS 评分改善率=（治疗前－治疗后）/治疗前×100%，YGTSS 评分改善率>80%、50%～80%、30%～49%、<30%分别判定为痊愈、显效、有效、无效。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.4 不良反应发生情况

于治疗12 周末，采用《副作用量表》[14]评定治疗中出现的不良反应。包括嗜睡、腹痛、食欲不振、失眠、干呕等。不良反应发生率=（嗜睡+腹痛+食欲不振+失眠+干呕）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t 检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后YGTSS 评分比较

两组患儿经治疗12 周后，患儿抽动强度、频率、抽动发生部位以及发声性抽动均较治疗前明显好转，YGTSS 评分较治疗前均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患儿治疗前后YGTSS 评分比较 （±s，分）

表1 两组患儿治疗前后YGTSS 评分比较 （±s，分）

组别 对照组（n=40） 观察组（n=40）治疗前 19.23±3.63 20.06±3.43治疗后 9.02±2.22 9.92±2.87 t 11.054 9.706 P 0.008 0.019

2.2 两组患儿治疗前后中医证候积分比较

两组患儿经治疗12 周后，抽动秽语、喉中痰鸣以及大小便情况改善明显，舌苔脉象亦较治疗前明显好转，中医证候积分明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患儿治疗前后中医证候积分比较 （±s，分）

表2 两组患儿治疗前后中医证候积分比较 （±s，分）

组别 对照组（n=40） 观察组（n=40）治疗前 4.73±1.09 4.93±1.33治疗后 1.22±0.41 1.38±0.67 t 4.527 4.563 P 0.026 0.018

2.3 两组患儿临床治疗效果比较

对照组患儿经口服硫必利治疗后，痊愈17 例、显效10例、有效9 例、无效4 例，总体有效率为90.00%；观察组患儿经口服中药治疗，痊愈16 例、显效12 例、有效6 例、无效6 例，总体有效率为85.00%，两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患儿临床治疗效果比较 [n（%)]

2.4 两组患儿治疗不良反应发生率比较

对照组患儿治疗过程中发生不良反应共6 例，包括嗜睡2 例、腹痛2 例、食欲不振1 例、失眠1 例，不良反应发生率为15.00%；观察组患儿中有1 例服药后发生干呕，不良反应发生率为2.50%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患儿治疗不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

多发性抽动症患儿临床表现复杂多样，可见有眨眼、咧嘴、摇头。《素问·太阴阳明论篇》云：“伤于风者，上先受之。”风性清扬，故巅顶之上唯风可及，故肝亢风动型患儿以头面部症状为主。《难经·七十七难》曰：“见肝之病，则知肝当传之于脾，故先实其脾气。”因此肝气升发太过可横逆犯脾，导致脾土虚弱，出现升清降浊功能失调，湿浊积聚成痰，聚于咽喉则出现喉中异声；走窜于经络则见肢体抽动。肝火扰心的患儿常有急躁易怒、神思涣散的临床表现，且常常伴有注意力不集中，影响患儿学业水平和社会功能。

万全指出小儿“肝常有余，心常有余，阳常有余”，肝体阴而用阳，主藏血，主疏泄，若患儿情志失调、肝气郁滞则容易出现肝郁化火、阳亢于上而抽动频发；心阳亢动则容易出现神志内扰、易激惹、不自主动作等；阳动亢进则易出现烦躁易怒、口出秽语、不自主抽动等症，因此在多发性抽动症患儿中心肝火旺证居多。国医大师王烈教授亦指出，多发性抽动症患儿发作期以心肝同调为主[15]。柴胡加龙骨牡蛎汤同属于《伤寒论》中的柴胡剂，是在小柴胡汤的基础上，加龙骨、牡蛎等重镇安神之品；加大黄以泻热除烦；加桂枝以调和阴阳、沟通内外；加茯苓以健脾宁心，全方具有清肝定惊、泻火除烦、镇静止抽之功，尤其适用于心肝火旺证患儿的治疗。笔者在临床诊疗过程中，对于辨证为心肝火旺证的多发性抽动症患儿常采用此方加减治疗取得良好疗效，本研究证实其在降低中医证候评分，改善临床抽动症状以及治疗效果方面与西药口服硫必利相当。周朋等[16]拓展此方适应证，将其应用于痰火内扰型多发性抽动症患儿临床疗效亦显著。

耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）是评估儿童抽动障碍严重程度最常用的测量方法之一，该量表由3 个部分组成。其中第一部分主要涉及抽动症状的检查，包括运动性抽动和发声性抽动；第二部分则分别从抽动症状的严重程度，如抽动发生的强度、次数、发作频率、临床表现的复杂性以及干扰五个方面来评估抽动的严重程度并进行评分；第三部分分别从自尊、学习、社会交往方面评估TS 患儿的功能障碍。计算汇总抽动障碍患儿运动性抽动、发声性抽动症状以及功能障碍三个方面的得分，最高100 分，该研究中两组患儿治疗后，YGTSS 评分较治疗前均明显降低，治疗前后比较差异有统计学意义，而两组间治疗效果比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明柴胡加减龙骨牡蛎汤治疗心肝火旺证抽动症有效且临床效果与硫必利相当。现代研究认为TS 的发生可能与多巴胺、5-羟色胺等神经递质失调有关，但缺乏特异性，截至目前尚未发现特异性的血液学、病理学或且影像学指标用于TS 的诊断及评估。传统中医治疗讲究辨证论治，主要通过患儿临床表现进行证候分型，根据证型选择方药，治疗灵活、个体化治疗性强，且无明显不良反应，因此在TS 患儿的治疗上值得应用。

临床治疗过程中值得注意的是，对于多发性抽动症患儿的日常调护也十分重要，一方面应注意患儿情志的调节，另一方面应尽量减少电子产品的接触。占科等[6]研究表明新型冠状病毒感染期间多发性抽动症患儿的发病率呈上升趋势，考虑一方面与患儿的情志有关，另一方面可能与接触电子产品增加有关，因此对此类患儿在药物治疗和基础护理的同时应加强心理干预治疗[17]。

综上所述，本研究结果证明柴胡加龙骨牡蛎汤可有效治疗TS 心肝火旺证患儿。但本研究缺乏长期随访结果，对于治疗后复发情况缺乏研究，未来将加强对病例的随访，以期取得长久治疗效果评价。

本项目得到了北京大学医学部-潍坊市妇幼健康联合研究中心的研究经费支持。