肾性贫血治疗中罗沙司他的临床运用研究

李玫 胡晓晖

【摘要】 腎性贫血为慢性肾脏病常见的并发症，其严重程度以及患病率会随着肾功能的进展而逐渐增加。若贫血得不到有效的控制，会对患者的生活质量、生存率带来显著负面影响，且提升死亡与心血管疾病发生风险。目前临床上主要治疗肾性贫血的药物为促红细胞生长素（erythropoietin，EPO）类似物及铁剂，上述2种药物有可能导致心血管疾病、高血压、氧化应激、过敏反应等并发症，临床使用受限。少部分患者即使大剂量使用促红素，也难以改善其贫血状态。罗沙司他胶囊是目前临床上用于治疗慢性肾脏病合并肾性贫血的口服药，该药通过模拟脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，使得低氧诱导因子稳定性得到控制，并强化促红细胞生成素及其受体（EPO receptor，EPOR）表达，进而改善机体铁代谢，有助于红细胞生成。罗沙司他的给药途径方便，可提升患者治疗意愿，提升临床肾性贫血的治疗达标率。目前国内外已经完成罗沙司他Ⅲ期临床试验，但广大临床医师缺乏对罗沙司他的长期用药经验。研究结合大量文献，综合上级医院专科教授临床经验分享，以及罗沙司他胶囊的临床应用实际情况，对罗沙司他在药理机制、临床研究方面进行归纳，供临床专科医师参考。

【关键词】 低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶；罗沙司他；肾性贫血

Clinical application of Roxadustat in the treatment of renal anemia

Li Mei，Hu Xiaohui. Ezhou Traditional Chinese Medicine Hospital，Ezhou，Hubei 436000

【Abstract】 Renal anemia is one of the main complications of chronic kidney disease，and its prevalence and severity gradually increase with the progression of renal function.If anemia is not well controlled，it seriously affects the survival rate and quality of life of patients，increases the incidence of cardiovascular events and the risk of death. At present，the main drugs for the treatment of renal anemia are erythropoietin（EPO） analogues and iron. The above two drugs may have complications such as cardiovascular disease，hypertension，oxidative stress，allergic reaction and so on，which limits the clinical use.There are still a small number of patients，even if a large dose of erythropoietin is used，it is difficult to correct their anemia.Roxadustat capsule is currently the first oral drug for the treatment of chronic kidney disease complicated with renal anemia. The drug inhibits pH enzyme by simulating ketoglutarate， one of the substrates of prolyl hydroxylase（PH），so as to control the stability of hypoxia inducible factors， strengthen the expression of erythropoietin and its receptor（EPOR），improve iron metabolism and contribute to erythropoiesis. The administration route of Roxadustat is convenient， which improves the treatment willingness of patients and improves the standard rate of renal anemia in clinic. At present，phase Ⅲ clinical trials have been completed at home and abroad.For the majority of clinicians，they lack long-term drug use experience. The author consulted a large number of literatures，shared the clinical experience of specialized professors in higher-level hospitals，and summarized the pharmacological mechanism and clinical research of roxasta capsule in combination with the actual clinical application of roxasta capsule for the reference of clinical specialists.

【Key Words】 Hypoxia-inducible factor-Prolyl hydroxylase； Roxadustat； Renal anemia

中图分类号：R556.9        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）34-0080-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.34.026

有调查研究公布2012年国内成人慢性肾脏病（chronic kidney diseae，CKD）患病率已达10.8%，预测该病患者数约为1.2亿人[1]。CKD患者常常会面临肾性贫血问题，肾性贫血严重性与发病率伴随着CKD病情发展而逐步提升。若肾性贫血不能得到良好控制，会明显降低患者的生活质量，提高透析患者心血管不良事件的发生风险，影响患者存活时间[2]。临床发现，患者的贫血程度越严重，越易出现并发症，需要住院治疗的可能性越大。有相关研究指出，慢性肾脏病患者出现肾性贫血，主要原因有肾功能损害、分泌功能下降、EPO的分泌减少；机体对贫血状态的敏感性下降；尿毒症患者血液中的各种毒素，导致红细胞被破坏的速度加快；患者存在胃肠道症状导致进食不良，造成造血原料的缺乏等。因此，对CKD患者的肾性贫血问题进行改善，对提升患者预期寿命与生活质量都有着积极作用。目前临床上常用于治疗CKD合并肾性贫血的药物为重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）和铁剂，但促红细胞生长素容易引发高血压、心脑血管事件、炎症反应、EPO抵抗等问题，临床应用中有一定的局限性；铁剂有可能引发胃肠道不良反应、过敏、氧化应激等问题，使得CKD合并肾性贫血未能达到满意的治疗效果。罗沙司他胶囊用于治疗CKD引起的贫血，是于2018年12月由国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准在我国上市。罗沙司他胶囊是全球首发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）治疗肾性贫血的药物，该药通过模拟PH酶的底物之一酮戊二酸抑制PH酶，使得低氧诱导因子稳定性得到控制，强化促红细胞生成素及其受体表达，有助于红细胞生成。罗沙司他可改善铁代谢，上调转铁蛋白受体活性，增加铁的吸收和利用率，发挥抗贫血的作用。该药目前在中国、日本、韩国以及智利获批上市，其用药剂量及调整方案，以及安全性和有效性方面的数据，大多来自于Ⅱ、Ⅲ期临床试验相关文献报道。对于基层医疗机构专科医师而言，该药临床实际使用经验不足，患者依从性可能不如预期，大大影响了临床使用效果。本研究参考大量相关文献，综合上级医院专科教授临床经验分享，以及各医院肾内科慢性肾脏病合并肾性贫血患者目前临床实际情况，对该药在药理机制、临床研究方面进行归纳，供临床专科医师参考。

1 罗沙司他胶囊的作用机制

罗沙司他为典型的口服小分子HIF-PHI，最早应用于肾性贫血的治疗，该药可对EPO合成进行调节，并能改善机体铁代谢，从而治疗肾性贫血。研究表明，组织缺氧可刺激机体产生EPO，在缺氧状态下，机体循环中EPO水平明显升高，可上升至正常水平的100倍，调节这一过程的主要因子为HIF[3]。罗沙司他可对体内HIF表达进行调控，增加机体对铁的吸收，一定程度上抑制铁调素表达，增加机体循环铁含量，达到治疗肾性贫血的目的。

2 罗沙司他适应证及禁忌证

CKD引发的肾性贫血患者有非透析及透析2类。罗沙司他在中国Ⅲ期临床试验时，出于安全性方面的考虑，未纳入心功能Ⅲ期—Ⅳ级患者，慢性炎症性疾病患者（如血管炎、系統性红斑狼疮），人类免疫缺损病毒、急性、亚急性心脑血管事件患者，受到明显感染、单纯红细胞再生障碍贫血患者等[4]。另外，未成年人（低于18岁）且肝功能指标超出正常水平1.5倍的病患，也未纳入临床观察。因此，当应用罗沙司他治疗以上患者的肾性贫血时，应慎重选择药物。

3 慢性肾脏病患者口服罗沙司他治疗时机及起始剂量

结合我国和日本的临床试验结果，正在应用促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agents，ESA）治疗的患者在血红蛋白（hemoglobin，Hb）为90～120 g/L时，可转换为罗沙司他口服给药；既往未应用促红细胞生成刺激剂的患者在Hb为70～100 g/L时可考虑给药。透析患者起始剂量为100 mg/次（体质量为45～60 kg）或120 mg（体质量>60 kg），非透析患者起始剂量为70 mg（体质量为40～60 kg）或100 mg（体质量>60 kg），口服给药，3次/周。饮食对罗沙司他暴露量无明显影响，而接受血液透析或腹膜透析的病患，也无特殊的服用时间限制。在我国完成的Ⅲ期临床试验中可发现，与对照组相比，罗沙司他受试组口服药物后大概2周起效，在8～10周时，血红蛋白水平可达到治疗目标范围，后续进行药物剂量调整并维持治疗，随访后发现，受试组的Hb可维持平稳的目标水平[5]。我国与日本研究参与者均属亚洲人种，结合两国说明书剂量，参照临床试验数据，对于维持性血液透析患者，若干体质量<60 kg、既往未使用ESA治疗或ESA治疗的周剂量偏小，则罗沙司他的初始治疗剂量不宜偏大；体质量>60 kg的患者，剂量可以适当增加，并密切观察治疗效果，酌情调整剂量。

4 临床应用过程中罗沙司他的剂量调整方案及Hb水平靶目标

贫血症状与结果往往因患者性别、年龄、疾病总负担的不同存在差异性表现，临床医师可根据患者临床表现进行评估。在起始治疗环节，可每2周对Hb水平进行1次检测，并关注Hb水平变化情况；若患者Hb水平趋于稳定，可每4周对Hb水平进行1次检测，根据检测结果调整罗沙司他的剂量，使Hb水平维持在100～120 g/L。

罗沙司他的剂量调整过程较为复杂，初次接触该药物的临床医师可能不容易掌握调整方法。在临床试验过程中，有部分研究者未能正确及时根据Hb水平调整用药剂量，以至于在不同程度上与试验方案相违背。对于Hb水平的判定，临床医师一定要慎重，需准确掌握药物剂量的调整梯度，剂量的调整宁小勿大，宁减勿增，尽量避免充足剂量长时间应用而出现没有及时减量的情况[6]。

5 罗沙司他治疗的不良反应

截至2018年7月，罗沙司他在全球已经开展了41项临床试验，涉及到CKD Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，国内开展的FGCL-4592-806为Ⅲ期研究，主要分析透析CKD患者通过罗沙司他治疗肾性贫血的效果，以及该药物的安全性。罗沙司他组患者最常见的不良事件包括恶心、呕吐、乏力、高血压、头晕、转氨酶升高等，研究中不同中心对受试者血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均动脉压没有升高，也没有增加降压药物使用量。尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性，且谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平均有暂时性升高。日本临床试验显示，罗沙司他常见的不良事件有呕吐、腹泻、便秘、血管通路部位闭塞、腹部不适、脂肪酶升高、恶心、瘙痒和高血压，发生率均<5%。部分报道显示，ESA对CKD病患的心血管不良事件发生有一定影响。根据国内Ⅱ、Ⅲ期试验，透析组CKD患者心力衰竭、心血管不良事件发生率达到1.5%，心肌梗死、高血压发生率为0.4%，血栓形成发生率为4.2%[7]。日本针对该药4項Ⅲ期临床试验的研究，结果显示心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成分别为2例、5例、6例和6例，发生率分别为0.5%、1.1%、1.4%和1.4%，没有研究参与者发生高血压。各种不良事件发生率之和不超过5.0%。在透析依赖性CKD患者Ⅱ期研究过程中可知，当此类患者服用罗沙司他的频率为3次/周时，对药物的耐受性与ESA颇为相近，可以减少心血管不良事件的发生。

6 罗沙司他对铁过载肾性贫血患者贫血状态的治疗效果

临床对肾性贫血常用的治疗方案为ESA与铁剂。在维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，部分患者存在铁过载的情况，可能是由于不合理的补铁治疗，或者自身铁代谢调节的异常，因此出现铁在体内过度蓄积的情况。有文献报道，临床上使用ESA和静脉铁剂治疗的维持性血液透析患者，铁过载发生率高达84%，其中30%的患者出现肝铁负荷过重，血色素沉积现象。如果铁在体内持续蓄积过度，易导致患者体内产生氧化应急反应，进一步提升患者贫血程度，增加心血管事件的发生率，甚至导致患者死亡率上升[8]。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）也曾指出，铁化合物可能造成铁过载，导致氧化应激等不良反应的发生，并提出转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）上限为30%，血清铁蛋白（serum ferritin，SF）为500 ng/L。

郑光毅等[9]关于罗沙司他对不同铁代谢状态维持性血液透析患者贫血影响的研究结果显示，经罗沙司他治疗后血清铁蛋白正常组和铁过载组SF水平均下降，总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）水平均增加，TSAT水平保持稳定。上述临床研究表明，不同铁代谢状态下的维持性血液透析患者，均可口服罗沙司他胶囊，该药可释放患者体内铁储备并被骨髓利用。而且铁过载组的SF下降幅度更明显，TIBC上升幅度较小。研究提示，罗沙司他在不同铁代谢状态下使用，治疗维持性血液透析患者的肾性贫血，改善铁代谢的程度不同，其中铁过载组患者的铁负荷减轻更明显。

7 罗沙司他临床应用中患者口服药物依从性及其影响因素

罗沙司他为典型的口服小分子HIF-PHI类药物，目前大多数临床研究的关注重点为该药的安全性和有效性，然而，患者依从性较差是临床药物治疗中一个较难克服的问题，可影响治疗效果。慢性病患者中，中老年患者占比较大，需要长期服药的慢性病患者，随着年龄的逐年增长，理解力、记忆力逐年减退，很容易出现药物漏服、少服等情况[10]。罗沙司他胶囊在中老年患者中的服药依从性，直接影响患者贫血治疗指标达标率。服药依从性的影响因素复杂，主要有患者对药物及自身病情的认知不足，服药频次难掌握，治疗方案复杂以及药物不良反应等因素。慢性肾脏病肾性贫血的治疗，临床医师在保证治疗效果的同时，也需要考虑患者的年龄、理解力、记忆力等情况，尽量选择简单、便捷、基础的治疗方案，提高患者的用药依从性，以达到预期的治疗效果。临床诊疗过程中，不同患者对治疗用药方案的偏好有所不同，医师在制定治疗用药方案时，可与患者多沟通，让患者参与到自身治疗方案的选择过程中，提高患者服药的依从性，从而提高临床治疗达标率。

8 影响肾性贫血治疗效果的因素

年龄是影响治疗效果的主要原因之一，随着慢性肾脏病患者年龄的增大，罗沙司他胶囊治疗肾性贫血患者的血红蛋白水平达标率会有所下降。年龄越大，慢性肾脏病患者贫血的发生率就越高，在70岁以上维持性血液透析人群中，贫血患病率可达95.8%，这有可能与患者年龄增加造成的身体机能下降、造血功能退化等情况有关[5]。当然，也有可能与患者对慢性肾脏病肾性贫血的理解、对药物选择方案的认知程度有关，这些因素直接影响患者用药的依从性，从而影响肾性贫血的治疗效果。

性别也是影响肾性贫血治疗效果的原因之一，性别差异会对治疗效果产生影响，有可能与女性的生理特点以及造血原料的补充等因素有关。

对于慢性肾脏病患者，体质量指数（body mass index，BMI）很大程度上能直接反映患者的身体机能水平以及营养状况，患者的BMI越低，意味着其体质量越轻，身体机能水平及营养状况越差。

临床药师的参与程度也是影响肾性贫血治疗效果的重要因素。近些年来，临床医师越来越重视药师在患者治疗过程中的指导作用，临床药师可以借助自身专业优势对肾性贫血患者进行个体化、全程化的药学指导，建立患者微信群，进行治疗前的用药宣教，治疗过程中的详细解答，并对临床不合理用药进行干预，提高了肾性贫血患者对药物的认知水平，以及患者用药的依从性。徐丹等[5]关于罗沙司他治疗肾性贫血效果的影响因素分析中，提到年龄、性别、BMI、药师指导是影响肾性贫血患者治疗效果的独立因素。

9 展望

中国慢性肾脏病贫血的发病率高，但患者对疾病的知晓率、疾病治疗率、疾病相关指标达标率低，既往对于慢性肾脏病肾性贫血的治疗，仅仅局限于铁剂和ESA，依靠升高血循环中的铁和促红素的浓度来治疗贫血。其疗效颇为有限，容易产生EPO抵抗、铁过载、心脑血管不良反应等诸多问题。罗沙司他作为首个HIF-PHI药物，能够对引起肾性贫血的多种致病要素进行有效调控。该药能模拟细胞内缺氧狀态，促进内源性EPO生成增多；改善机体对铁的利用吸收状况，有效降低铁调素水平，进而减少炎症对红细胞生成的抑制。从低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂的作用机制来看，罗沙司他与传统治疗肾性贫血的ESA、铁剂相比具有明显优势。临床试验研究提示，罗沙司他的有效性、安全性令人鼓舞，但HIF还可激活机体很多低氧反应性基因的表达，有可能出现一系列的不良反应，比如代谢紊乱、异常血管增生及心血管不良反应等。这类药物的长期安全性还需要深入开展临床研究，并进行更为全面的验证。

参考文献

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（收稿日期：2023-09-20）