基于数据挖掘分析中药治疗高血压肾病的用药规律*

赵 静，安海燕，陈 莉，卜祥辉

北京中医药大学东方医院，北京 100029

原发性高血压病作为常见的心血管疾病，患病率呈逐年上升趋势［1］。高血压可对全身多器官的结构和功能造成严重的损害。肾脏作为重要的血压调节器官，往往也是最容易受累的靶器官之一［2］。高血压肾病是指长期高血压控制不佳而引起的肾脏结构和功能的损害，包括肾小动脉硬化、肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等［3］，最终发展成终末期肾病。调查显示，高血压肾病已经成为继糖尿病后引起终末期肾病的第二大原因［4］。在我国，10%～15%的高血压患者将发展为终末期肾病［5-7］。目前西医治疗高血压肾病主要以控制血压和降低尿蛋白延缓进展为主，虽然具有一定的疗效，但难以发挥肾脏修复和保护作用，且患者长期服药存在一定的副作用［8］。中医药在治疗高血压病、防治高血压肾损害方面疗效确切，中药可通过改善微循环、抗氧化、保护内皮、调节血管等多途径治疗该病［9］。笔者通过总结中医药治疗高血压肾损害的用药规律，为临床治疗高血压肾病提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源以“高血压肾病”“高血压肾损害”“中医”“中医药”“中西医结合”为检索主题词，检索中国知网（CNKI）、万方数据、维普网文献数据库收载的中医药治疗高血压肾病的临床研究文献，检索时间为2005年1月1日至2020年1月1日。

1.2 文献纳入标准纳入：1）临床诊断为高血压肾病［10］；2）研究类型为临床试验、随机对照试验、病例对照研究、病例系列研究；3）中药以口服为主，研究结果显示中药处方用之有效，即中药治疗组和对照组比较有显著的症状缓解和（或）实验室指标改善；4）处方完整、具有剂量；5）重复方剂只选1次。

1.3 文献排除标准排除：1）重复发表的文献；2）试验设计不合理的文献；3）综述、经验总结类文献；4）动物类基础研究文献。

1.4 质量控制与中药规范一人对处方进行筛选和录入，并利用Excel 2016 建立数据库。录入结束后再由两人对原始文献数据及数据库进行核验，确保数据真实准确。对中药名称、功效、性味归经进行规范化处理，主要参照《中华人民共和国药典》［11］及《中药学》［12］。去除炮制方法与产地，例如将“旱莲草”规范为“墨旱莲”，将“生大黄”规范为“大黄”，将“怀牛膝”规范为“牛膝”。

1.5 数据分析方法利用Excel 2016 建立数据库，对高频药物进行频数、功效、性味归经统计，使用软件SPSS 26.0 软件对高频药物进行因子分析、系统聚类分析，利用SPSS Modeler 18.0 软件对药物进行关联规则分析及可视化展示。

2 结果

2.1 药物频数分析通过筛选，最终纳入方剂167 首，涉及中药183 味，累计用药频次1834 次，其中最高使用频次为93次，最低使用频次为1次。使用频次较高的前30味中药见表1。

表1 前30味高频中药分布表

频率=频次/167×100%

2.2 药物功效分析根据药物频数统计对前50位高频药物进行功效分类，根据《中药学》教材细类分类将其分为17 类，其中补气药和活血化瘀药最常用，其次为利水渗湿药、平肝熄风药、补血药、清热凉血药、收涩药等。见图1。

图1 前50味高频中药功效分类图

2.3 药物性味归经统计分析根据《中药学》对前50 味高频中药进行性味归经统计，结果发现药性以平、温、微寒居多。药味以甘、苦、辛为主，甘（微甘）味药最多。归经主要以肝、肾、脾经为主。性味归经统计分别见图2—4。

图2 高频中药药性统计图

图3 高频中药药味统计图

图4 高频中药归经雷达图

2.4 基于关联规则的药物组合分析运用IBM SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法，设置最小支持度为10%，最小置信度为70%，前项数为1。对药物进行二阶关联规则分析，结果共得出21 条关联规则，其中支持度最高的药对为黄芪-山药，其次为丹参-山药，见表2。将前项数设置为2，对药物进行三阶关联分析，结果得出172 条关联规则，其中支持度最高的药物组合为丹参-茯苓-山萸肉，前10 条三味药物组合见表3。高频药物关联规则网络图见图5。

图5 高频中药关联规则网络

表2 183味中药二阶关联规则分析

表3 183味中药三阶关联规则分析

2.5 因子分析对前30 味中药使用SPSS 26.0软件进行因子分析，首先完成KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.52＞0.5，Bartlett的球形度检验的χ2值为1347.13（自由度为435，P＜0.001），数据具有较好的线性关系，可以进行因子分析。选取最大方差法旋转，提取得到6 个成分，既6 个公因子，累及方差贡献率45.5%，把每味药物归入其贡献值最高的公因子内，按照公因子可将药物归为6 类。一类：牡丹皮、山萸肉、山药、熟地黄、泽泻、茯苓；二类：天麻、钩藤、牛膝、杜仲、桑寄生、生地黄；三类：白术、党参、菟丝子、丹参、半夏；四类：川芎、当归、赤芍、地龙、黄芪、白芍；五类：桃仁、红花、甘草、益母草、大黄；六类：枸杞子、猪苓。前30味中药因子分析图见图6。

图6 前30味高频中药之间因子分析成分图

2.6 聚类分析运用IBM SPSS 26.0 软件通过系统聚类分析法对前30 味高频药物进行聚类分析，采用系统聚类中的组间距离，测量方法选择皮尔逊相关性。本研究对树状图中“距离”＜20 的药物进行分类，共得到7 个聚类组合。组合一：泽泻、牡丹皮、茯苓、山萸肉、熟地黄、山药、党参、菟丝子、丹参、黄芪；组合二：白术、半夏；组合三：红花、桃仁、甘草、益母草；组合四：大黄、猪苓；组合五：赤芍、川芎、当归、白芍、地龙；组合六：天麻、钩藤、杜仲、牛膝、桑寄生；组合七：枸杞子、生地黄。见图7。

图7 前30味高频中药聚类分析谱

3 讨论

古代医学未立“高血压肾病”之名，中医学根据该病临床表现将其归为“眩晕”“头痛”“尿浊”“虚劳”“腰痛”等范畴。对于眩晕久病及肾，古人早有认识。《素问》云：“头痛颠疾，下虚上实，过在足少阴、巨阳，甚则入肾。”该病病因复杂，多数医家认为，高血压肾病多与年老体弱、疲倦过度、情志失调、饮食不节等相关，该病多为本虚标实之证，本虚涉及肝、脾、肾，标实涉及风、火、痰、瘀。治疗多以补益肝肾、活血化瘀等为主，兼以化痰、熄风、清热泻火等。曾学文［13］认为，肝肾亏虚是该病核心病机，而痰浊血瘀为最重要的病理因素。

3.1 高频药物分析高频中药有丹参、黄芪、茯苓、山萸肉、牛膝、山药等。从功效来看，前50 味高频中药主要为补虚药（补气药）、活血化瘀药、利水渗湿药、平肝熄风药等。丹参出现频次最高（93次）。丹参味苦性微寒，归心肝经，具有活血化瘀、凉血消痈的功效。中医认为，“久病入络，久病必瘀”，高血压肾病发展日久易致脾肾亏虚，水液代谢失调而内生痰浊。痰浊阻滞肾络，致瘀血生成。重用丹参，体现了活血化瘀法在治疗本病中的重要性。这与多数医家认为“活血化瘀法贯穿该病始终”的学术思想相符合。第2 位高频中药为黄芪。其性微温，味甘，归脾肺经，具有益气固表、利水消肿的功效。《素问》云：“邪之所凑，其气必虚。”高血压肾病病情迁延，且多为老年人罹患，久病气必虚。黄芪作为补气之长在治疗该病中除了补中益气扶正祛邪，还可辅助行血。气虚则血瘀，气旺则血行，气盛推动血液运行，防止血滞脉中形成瘀血。第3 位高频中药为茯苓，其性平，味甘淡，归心、脾、肺、肾经，具有利水健脾等功效。作为利水消肿的要药常与猪苓、泽泻等同用。高频药物中多用益气活血化瘀、补益肝肾之品，体现了高血压肾病肝肾亏虚、气虚血瘀的病机特点。

3.2 高频药物性味及归经分析高血压肾病用药以平性居多，其次为温性和寒性，凉性和热性药物偏少，总体特点为寒温并用。高血压肾病病情迁延，常累及多脏腑，且高血压肾病患者多年老体弱，故多选药性舒缓平和、不显寒热的平性药。药味统以甘味最多，苦味、辛味次之，涩味、咸味使用频率最少。甘者能补、能和、能缓，苦者能泄、能燥、能坚，辛则能散、能行，体现了高血压肾病用药中多用补气健脾、补益肝肾的甘味药和善于活血化瘀的苦辛攻伐之品。归经结果显示，用药以肝经、肾经、脾经为主，其中以肝经最多。

3.3 药物组方规律分析常用2味药对组合有黄芪-山药、丹参-山药、山药-熟地黄等。常用3味中药配伍有丹参-茯苓-山萸肉、丹参-山药-山萸肉、山药-山萸肉-茯苓等。其中黄芪-山药配伍支持度最高，该药对收录于《施今墨对药》中，系施老临证经验所得，在降低尿蛋白方面功效显著。黄芪甘温，补气升阳、利水消肿，药理学研究发现，黄芪苷具有扩张血管、降低血压、增加肾血流量、降低尿蛋白、改善低蛋白血症、保肾利尿消肿、改善肾脏纤维化等药理作用［14-15］。山药甘平，补脾养肺，养阴生津。研究表明，山药灌胃预处理对大鼠肾脏缺血再灌注损伤具有较好保护作用，同时可以促进肾小管细胞再生修复和重建，保护肾功能［16］。黄芪-山药配伍，阴阳并调，补不滞气，养不腻滞，共奏益气健脾滋阴之效。丹参功善活血化瘀，《妇人明理论》言其“一味丹参散，功同四物汤”。多项研究［17-19］证实，丹参对肾脏保护作用明确，丹参多酚具有减轻血管内皮损伤、改善血管通透性、增加肾血流量、降低尿蛋白和保护缺血性肾病等作用。丹参-山药配伍，二者各取所长，相互协同，共同发挥补气活血滋阴之效，共同保护肾功能。山药-熟地黄作为常用药对组合，熟地黄滋阴补肾，益精生髓，二者配伍滋阴固摄，脾肾两补。核心的三味药物组合为丹参-茯苓-山萸肉，结合该病病机特点，多法并用，攻补兼施，共奏活血化瘀、利水渗水、补益肝肾之效。

3.4 核心药物因子分析和聚类分析共提取6个公因子，按公因子贡献率将前30 味高频药物分为6大类，与聚类分析结果大致相同，可相互对照，证实数据的可靠性。通过对前30味中药进行系统聚类分析将其归为7类。第1类：泽泻、牡丹皮、茯苓、山萸肉、熟地黄、山药、党参、菟丝子、丹参、黄芪，该类由关联分析中最核心药物组合而成，基础方为六味地黄丸，具有滋补肝肾、益气活血化瘀之效。药理学研究表明，六味地黄丸具有扩张血管、降低血压、增加肾血流量、提高肾脏免疫功能、促进肾小管分泌，降低尿蛋白、保护肾功能等作用［20］。第2类：白术、半夏，具有健脾化痰之效。二者配伍增强补气健脾化痰之效。第3 类：红花、桃仁、甘草、益母草，为活血化瘀类药。桃仁、红花是活血化瘀的经典配伍，药理作用大致与抑制血小板聚集，抗凝及抑制血栓形成。益母草具有活血祛瘀、利水消肿的功效，可以改善肾小球毛细血管通透性、降低尿蛋白［21］。第4类：大黄、猪苓，为仝小林院士治疗肾性水肿三味小方中的两味。大黄功善通腑泄浊，可以降低血肌酐和尿素氮水平［22］，大黄酸通过提升内源性抗纤维化因子可以改善肾脏纤维化，保护肾功能［23］。第5 类：赤芍、川芎、当归、白芍、地龙，为活血化瘀、通经活络药物组合，由补阳还五汤化裁而来。伊春花等［24］研究表明，补阳还五汤可减少尿微量白蛋白、降低血黏度、保护肾脏。作为益气活血化瘀的代表方剂，具有益气活血通络的功效，也符合高血压肾病气虚血瘀的病机特点。第6类：天麻、钩藤、杜仲、牛膝、桑寄生。该组合具有平肝补肾的功效，为天麻钩藤饮中的药物，是治疗眩晕肝阳上亢的代表方剂。天麻钩藤饮联合西医治疗高血压肾病较单纯西药治疗疗效更显著。第7类：枸杞子、生地黄。枸杞子滋肝补肾，可有效缓解高血压肾病患者腰膝酸痛、眩晕、耳鸣等症状，生地黄清热凉血养阴生津。

综上所述，中医药治疗高血压肾病以丹参、黄芪、山药、茯苓等为主要药物，体现出该病的治疗大法为补益肝肾、益气活血化瘀、兼利水渗湿、平肝熄风等。本研究尚有诸多不足之处，数据挖掘只是一种统计方法，有其局限性，对所得结果需进一步临床验证。