左西孟旦与环磷腺苷葡胺联合治疗顽固性心力衰竭的临床观察

刘长英

（烟台市莱阳中心医院心血管内科，山东 烟台 265200）

顽固性心力衰竭（refractory heart failure, RHF）为心脏疾病进展至终末期的结果，是一种心脏舒张及收缩功能严重损害的临床综合征，通过常规血管舒张、利尿强心等抗心力衰竭治疗后病症无明显改善，一般在严重的心脏器质性病变终末阶段较为高发[1]。RHF临床治疗难度大，有极高的病死风险，常规治疗多实施对因治疗、缓解症状、抑制神经内分泌激活等措施，常用药物血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗类药物、血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂（ACEI）类药物、β受体阻滞剂可延缓心室重塑，降低疾病病死率[2]。在对心力衰竭病机不断深入研究下，各种抗心力衰竭新型药物在临床得到广泛应用。左西孟旦属于新型Ca2+增敏剂，可发挥显著的外周血管扩张、抗氧化、抗炎等作用。环磷腺苷葡胺属于环磷酸腺苷衍生物，是一种非强心苷类强心药，具有提高心肌正性肌力及心肌细胞Ca2+活跃度的作用，改善心肌收缩功能[3]。在心力衰竭治疗中往往单用左西孟旦、环磷腺苷葡胺，对于环磷腺苷葡胺联合左西孟旦的相关研究较少。本研究结合2022年1月至11月烟台市莱阳中心医院收治的80例RHF患者的临床资料，分析左西孟旦与环磷腺苷葡胺联合治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年1月至11月烟台市莱阳中心医院收治的80例RHF患者，按随机数字表法分为对照组及观察组，各40例。对照组：男性、女性分别为22、18例；年龄55～82岁，平均年龄（63.52±4.48）岁；BMI 21.36～25.63 kg/m2，平均BMI（23.15±1.43）kg/m2；根据纽约心脏协会NYHA心功能分级[4]：Ⅲ级26例、Ⅳ级14例；病程2～11年，平均病程（6.32±1.26）年；心脏病病因：高血压2例、缺血性心脏病29例、扩张性心脏病9例。观察组男性、女性分别为21例、19例；年龄56～82岁，平均年龄（64.28±5.66）岁；BMI 21.54～25.79 kg/m2，平均BMI（23.36±1.59）kg/m2；NYHA心功能分级：Ⅲ级28例、Ⅳ级12例；病程3～11年，平均病程（6.15±1.48）年；心脏病病因：高血压2例、缺血性心脏病27例、扩张性心脏病11例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经烟台市莱阳中心医院医学伦理委员会批准，所纳入患者及其家属已签署知情同意书。纳入标准：①依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]患者均符合RHF的诊断要求，经常规抗心力衰竭治疗后症状体征无改善[具体包括纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，心电图提示发生缺血性改变；存在明显的心脏扩大情况，心胸比超过0.55～0.60，左心室射血分数（LVEF）不足40%，心室收缩内径增大]；②患者意识清醒、无认知障碍。排除标准：①肝、肾功能不全；②认知缺陷，患有精神障碍疾病；③并发免疫系统疾病；④合并恶性心律失常病史，如室性心动过速、心室颤动；⑤合并恶性肿瘤；⑥对本次研究用药有禁忌；⑦入组前1个月有抗氧化、放化疗、免疫治疗史。

1.2 治疗方法 两组均开展标准抗心力衰竭治疗措施，提供吸氧，指导患者卧床休息，实施心电监护，并给予抗血小板凝聚、血管扩张、强心、利尿、降脂等药物。

对照组：常规抗心力衰竭治疗基础上应用环磷腺苷葡胺注射液（瑞阳制药有限公司，国药准字H20052316，规格：60 mg），取60 mg混合5%葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，在2～3 h完成，1次/d。

观察组：对照组用药计划+左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100043，规格：5 mL∶12.5 mg），取12.5 mg混合5%葡萄糖溶液50 mL，静脉注射，负荷剂量为10 μg/kg，时间10 min，再结合具体病况实施静脉泵入，以每分钟0.1～0.2 μg/kg的滴速实施输注，24 h内完成。在滴注过程中需对患者心率、血压等变化予以严密监测。两组均持续治疗7 d。

1.3 观察指标 ①治疗效果。显效：临床症状基本缓解，NYHA心功能分级下降≥2级；有效：临床症状有所改善，NYHA心功能分级下降1级；无效：临床症状及NYHA心功能分级无改变或病情加重[6]。总有效率=显效率+有效率。②心功能指标。于治疗前、治疗7 d后利用超声心动图（飞利浦，型号：IE33）检测左心室射血分数（LVEF）、心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、收缩末期容积（ESV）。③心肌损伤指标。于治疗前后，采集患者外周静脉血3 mL，以3 000 r/min速率离心10 min后分离血清，利用酶联免疫吸附法检测肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脱氢酶（LDH），免疫荧光定量法检测氨基末端B型脑钠肽前体（NT-pro BNP）。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0统计分析软件分析数据。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 观察组患者治疗总有效率为95.00%，高于对照组的75.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者心功能指标比较 治疗后，两组患者LVEF均升高、LVESD、LVEDD、ESV均降低，且观察组变化幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者心功能指标比较（）

表2 两组患者心功能指标比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。LVEF：左心室射血分数；LVESD：左心室收缩末期内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；ESV：收缩末期容积。

LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）ESV（mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4043.626±6.41255.854±8.061*42.874±4.21134.284±4.156*65.643±3.48742.512±6.823*147.154±31.225112.363±26.354*对照组4042.513±6.32450.872±6.453*43.862±4.25338.465±7.193*65.585±3.69146.854±4.523*146.523±30.251126.546±29.217*t值0.77813.0511.0443.1830.0723.3540.0912.279 P值0.4370.0030.3000.0020.9420.0010.9270.025组别例数

2.3 两组患者心肌损伤指标比较 治疗后，两组患者NT-pro BNP、cTnI、LDH、CK-MB水平均降低，且观察组均更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者心肌损伤指标比较（）

表3 两组患者心肌损伤指标比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。NT-pro BNP：氨基末端B型脑钠肽前体；cTnI：肌钙蛋白Ⅰ；LDH：乳酸脱氢酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶。

NT-pro BNP（pg/mL）cTnI（ng/L）LDH（U/L）CK-MB（U/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组402 751.634±77.6921 658.962±53.851*0.034±0.0090.002±0.00132.144±4.88322.842±3.251*278.693±40.583148.692±25.684*对照组402 733.695±87.3311 921.873±66.432*0.032±0.0110.004±0.001*32.051±4.65227.433±1.912*280.411±40.635210.444±30.553*t值0.97019.4440.8898.9440.0877.7980.1899.784 P值0.334＜0.0010.376＜0.0010.930＜0.0010.850＜0.001组别例数

3 讨论

RHF属于心脏疾病严重器质性病变的终末阶段，在常规利尿剂、强心苷类治疗后心力衰竭症状及体征均无法得到改善，病死率较高，已成为社会重大公共卫生问题[7]。现阶段，各种治疗心力衰竭的新药被广泛应用于临床，其中左西孟旦与环磷腺苷葡胺为新型抗心力衰竭药物，其治疗慢性心力衰竭的疗效研究现已有报道，但以上两种药物联合使用的研究相对较少。

左西孟旦属于Ca2+增敏剂，能够和肌钙蛋白C有效结合，提高对Ca2+敏感度，稳定心肌纤维蛋白的空间构型，进一步提高心肌收缩力，改善心排血量，有效缓解心力衰竭症状。同时，左西孟旦能抑制磷酸二酯酶活性，提高细胞内环磷酸腺苷含量，起到正性肌力效果，且药物能够使血管平滑肌细胞K+通道激活，增加K+内流，有效改变膜电位，进一步促使外周静脉扩张，减小心脏前负荷，有效扩张冠脉或外周血管。左西孟旦使用中并不会使细胞内Ca2+浓度及心肌耗氧量增加，且能够根据细胞内Ca2+浓度调节Ca2+结合肌钙蛋白C的敏感度，故对心肌舒张功能无影响。环联腺苷葡胺是一种新型强心类药物，可穿透细胞膜，对磷酸二酯酶发挥抑制作用，同时药物可促进心肌细胞Ca2+内流，以提高心肌收缩力，提高心排出量，且药物还能起到扩张血管、降低心肌耗氧量的作用[8]。

本次研究结果：观察组心功能指标LVEF、LVESD、LVEDD、ESV较对照组更优。以上指标的变化能够客观反映心脏血流状态及心脏功能的改善，是评估心功能的重要指标。研究结果可见，应用左西孟旦与环磷腺苷葡胺治疗能有效改善患者血流动力学，提高心功能。心肌酶是心肌细胞内酶的总称，其参与心肌细胞能量代谢过程。心肌细胞损伤导致心肌酶经细胞膜进入血液中，引起血清中水平升高。而心肌酶谱指标变化是反映心肌损伤的重要指标[9]。研究显示：观察组治疗后NT-pro BNP、cTnI、LDH、CK-MB水平均明显低于对照组，可见左西孟旦与环磷腺苷葡胺治疗可减轻患者心肌损伤。原因可能是，常规抗心力衰竭治疗对患者心功能和心肌收缩能力有一定的改善效果，但由于对神经-内分泌过度激活的抑制作用低及在个体差异性的影响下，无法达到预期治疗效果[10]。应用环磷腺苷葡胺与左西孟旦治疗，可通过心肌肌钙蛋白对Ca2+敏感性的增加及开放血管平滑肌细胞膜和线粒体膜上K+-ATP通道，使神经-内分泌激活状态得以改善，以有效提高心肌收缩力并使收缩反应稳定，舒张冠脉阻力血管和静脉容量血管，增强冠脉血流，改善血流动力学，同时有效延缓心肌细胞凋亡，减小心脏负荷，以提高心功能并减轻心肌损伤[11]。此外，氧化应激可引起心肌持续损伤，影响其代谢，导致心功能及神经内分泌异常[12]。左西孟旦与环磷腺苷葡胺治疗能减轻氧化应激反应。主要是因左西孟旦可抑制心肌细胞凋亡，开放线粒体膜上K+-ATP通道，降低氧自由基，提高抗氧化能力[13]。

综上所述，对RHF患者应用环磷腺苷葡胺与左西孟旦治疗，可发挥提高心功能、改善心肌损伤的显著作用，实现理想的治疗效果。