2003至2022年陕西省神经管缺陷发生率下降速率及缺陷儿转归

摘要：目的 总结2003至2022年陕西省神经管缺陷（NTDs）发生率的流行趋势和下降速率，掌握NTDs诊断时间及缺陷儿转归情况，预测2023至2025年陕西省NTDs发生率，为进一步完善出生缺陷监测系统提供新的科学依据。方法 对2003至2022年陕西省各级开设产科的医疗保健机构孕28周至出生后7 d所有围产儿进行出生缺陷监测并收集资料，基于出生缺陷监测系统分析2003至2022年NTDs发生率的分布趋势。结果 陕西省2003至2022年共监测围产儿1 106 483例，NTDs病例共848例，发生率为7.66/万，其中2005年发生率（48.02/万）最高，2022年发生率（0.57/万）最低。 NTDs以脊柱裂为主，占55.90%，其次为无脑儿（25.71%）和脑膨出（18.40%），三者发生率均在波动中呈显著下降趋势（P＜0.001）。根据Joinpoint分析结果显示，2003至2014年NTDs发生率下降速度较慢，年度变化百分比为-4.04，2014至2022年NTDs发生率下降速度较快，年度变化百分比为-28.05。2003至2022年，陕西省NTDs产前诊断的平均比例为72.88%，出生结局以死胎（61.91%）为主，其次为活产（26.77%）、死产（8.73%）、出生7 d内死亡（2.59%）。经GM（1，1）模型预测，陕西省2023、2024和2025年NTDs率分别为0.49/万、0.41/万和0.35/万。 结论 2003至2022年陕西省NTDs发生率显著下降，尤其以2014年后下降速率加快。NTDs患儿出生结局以死胎为主，其次为活产。

关键词：出生缺陷；神经管缺陷；产前诊断；出生结局

中图分类号： R1" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）04-0513-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15932

Declining Rate of Neural Tube Defects and Outcomes of Defective Infants in Shaanxi Province from 2003 to 2022

YU Min1，GAN Lu2，MA Xi2，PING Zhiguang3

1Public Health Center，Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710049，China

2Primary Health Care Department，Shaanxi Provincial Maternity and Child Healthcare Hospital，Xi’an 710003，China

3Department of Health Statistics，College of Public Health，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China

Corresponding author：GAN Lu Tel：029-89550238，E-mail：316528111@qq.com

ABSTRACT：Objective To evaluate the changes in the incidence of neural tube defects （NTDs） in Shaanxi province from 2003 to 2022，investigate the diagnosis time and outcomes of defective infants，and predict the incidence of NTDs in Shaanxi province from 2023 to 2025，thereby providing a basis for improving the birth defects surveillance system.Methods Data were collected from all the perinatal infants from 28 weeks of gestation to 7 days after birth in all the hospitals with obstetrical department in Shaanxi province during 2003-2022.The changes in the incidence of NTDs from 2003 to 2022 were analyzed based on the birth defects surveillance system.Results A total of 1 106 483 perinatal infants in Shaanxi province from 2003 to 2022 were surveyed，among which NTDs occurred in 848 perinatal infants，with an incidence of 7.66/10 000.The incidence was the highest （48.02/10 000） in 2005 and the lowest （0.57/10 000） in 2022.The NTDs in Shaanxi province were mainly spina bifida （55.90%），which was followed by anencephaly （25.71%） and encephalocele （18.40%）.The incidences of the three declined with fluctuations （Plt;0.001）.The results of the Joinpoint analysis showed that the incidence of NTDs decreased slowly with the annual percentage change of -4.04 from 2003 to 2014 and declined rapidly with the annual percentage change of -28.05 from 2014 to 2022.From 2003 to 2022，the average proportion of prenatal diagnosis of NTDs in Shaanxi province was 72.88%.Dead fetus （61.91%） was the main birth outcome，followed by live birth （26.77%），stillbirth （8.73%），and death within seven days after birth （2.59%）.The incidence of NTDs in Shaanxi province from 2023 to 2025 were predicted by the GM （1，1） model as 0.49/10 000，0.41/10 000，and 0.35/10 000，respectively.Conclusions The incidence of NTDs in Shaanxi province declined significantly during 2003-2022，especially in a rapid manner after 2014.Dead fetus was the primary outcome of perinatal infants with NTDs，followed by live birth.

Key words：birth defects；neural tube defects；prenatal diagnosis；birth outcome

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：513-518

神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）是由于神经管发育不良、闭合不全引起的一组影响胎儿大脑和脊髓发育以及颅骨和脊柱结构的严重先天畸形［1］。NTDs主要分为无脑儿、脊柱裂和脑膨出３种，是导致婴儿死亡和残疾的主要原因之一［2］。陕西省于2003年开始覆盖全陕西省接产医院进行出生缺陷医院监测。国家从2009年开始实施预防神经管缺陷农村妇女孕前和孕早期免费增补叶酸项目，取得明显成效。截至2022年，陕西省出生缺陷医院监测运行20年。本研究评估2003至2022年陕西省神经管缺陷发生率变化情况、掌握神经管缺陷诊断时间以及缺陷儿转归情况，探索神经管缺陷发生率的流行趋势和下降速率，预测未来3年的神经管缺陷率走势，了解陕西省神经管缺陷率的变化规律和发展趋势，为出生缺陷的防治及政策制定提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

依托国家出生缺陷监测系统，对2003至2022年陕西省各国家监测点共24家产科医疗机构妊娠28周至出生后7 d的围产期婴儿进行监测，确认陕西省每年的神经管缺陷发生率。NTDs资料数据来源于2003至2022年陕西省《医疗机构出生缺陷儿登记卡》。出生后7 d内发现但无法诊断的婴儿将在最终确诊时进行报告。

1.2 监测方法

陕西省各级开设产科的医疗保健机构均全面开展监测工作，监测人员全部为妇产科或儿（新生儿）科医师，发现1例NTDs患儿需要填报1张出生缺陷儿登记卡并上报陕西省出生缺陷报告系统。

1.3 监测内容

包括缺陷儿出生情况、诊断结果、产妇情况、产妇孕早期情况、异常生育史、缺陷儿史、家族史、近亲婚配史等。出生缺陷诊断结果分为23类常见出生缺陷类型和其他。

1.4 脊柱裂的诊断

脊柱裂合并脑积水或脊柱裂合并脑膨出不需要单独核算，只算作脊柱裂。排除隐匿性脊柱裂、脊柱裂合并无脑儿、骶尾骨畸胎瘤病例后，可通过体格检查、超声诊断、X线检查进行诊断。

1.5 数据资料的复核

对所有出生缺陷卡均进行复核，主要核对：（1）当缺陷卡上登记有多种出生缺陷时是否为综合征；（2）是否重复计算出生缺陷儿；（3）诊断为“其他”类型的出生缺陷及其详细描述是否可以确认归属于常见23类出生缺陷之中；（4）是否为不需报《出生缺陷儿登记卡》的异常体征或单纯正常变异；（5）母亲居住地、诊断时间、诊断依据、患儿出生孕周/出生时间/年龄、妊娠结局等关键变量是否在监测方案界定的范围内等。

1.6 质量控制

病例的诊断、资料和表卡的填写、表卡的收集和整理、数据录入和处理分析的各个环节都需要全面进行质量把关，建立统一的质量控制方法和指标考核体系：（1）建立责任明确的监测质量检查工作组；（2）出生缺陷监测诊断核对加专人录入核对；（3）不同年度数据同质性；（4）妇幼三级监测网络质控系统；（5）质量检查内容包括漏报调查、诊断复核和监测表（卡）的质量检查。

1.7 统计学处理

采用Excel软件进行数据录入，SPSS 16.0软件进行统计分析。率的比较采用χ2检验，检验标准α=0.05，相关系数rs的计算采用Spearman相关。采用Mantel-Haenszel趋势检验分析年度变化趋势，采用Joinpoint软件进行下降速率计算。GM（1，1）模型进行灰色数学模型预测。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NTDs发生情况

2003至2022年共监测围产儿1 106 483例，NTDs病例共848例，发生率为7.66/万，其中2005年发生率（48.02/万）最高，2022年发生率（0.57/万）最低。NTDs以脊柱裂为主，占55.90%，其次为无脑儿（25.71%）和脑膨出（18.40%），NTDs发生率包括无脑儿（χ2=334.92，Plt;0.001）、脊柱裂（χ2=441.73，Plt;0.001）、脑膨出（χ2=208.47，Plt;0.001）均呈显著下降趋势（χ2=334.93，Plt;0.001）（表1）。

2.2 NTDs的产前检出与转归分布

2003至2022年陕西省NTDs产前诊断的平均比例为72.88%，出生结局以死胎（61.91%）为主，其次为活产（26.77%）、死产（8.73%）、出生7 d内死亡（2.59%）。经趋势性检验显示，活产率随着年份的增加存在降低趋势（χ2=335.46，Plt;0.001），Spearman相关显示活产与年份之间存在负相关（rs=-0.11，Plt;0.001）；死胎率随着年份的增加存在上升趋势（χ2=505.50，Plt;0.001），Spearman相关显示死胎与年份之间存在正相关（rs=0.19，Plt;0.001）；死产率随着年份的增加存在降低趋势（χ2=167.88，Plt;0.001），Spearman相关显示死产与年份之间存在负相关（rs=-0.13，Plt;0.001）。7 d内死亡与时间无相关性（χ2=40.13，P=0.197）。

2.3 NTDs年下降速率

年度变化百分比（annual percent change，APC）在检验标准α=0.05时明显区别于0，最终选定模型：1片段回归模型。2003至2022年神经管缺陷率曲线呈两段不同的下降速度，2003至2014年为缓慢下降趋势（APC=-4.04，95%CI=-8.0～1.3，t=-2.9，P=0.011），2014至2022年下降速度较快（APC=-28.05，95% CI=-35.9～14.9，t=-4.6，P＜0.001）。2003至2022年平均年下降速度为-13.7（t=-5.3，P＜0.001）（图1）。

2.4 2023至2025年神经管缺陷率灰色数学模型预测

基于2003至2022年陕西省神经管缺陷发生率，通过弱化算子获得新的灰色序列S1。创建模型进行预测a=0.17，b=15.25，平均相对误差7.58，经GM（1，1）模型预测后2023、2024和2025年陕西省神经管缺陷率分别为0.49/万、0.41/万和0.35/万。

3 讨论

神经管缺陷是目前能够采取措施有效预防的少数出生缺陷之一［3-7］。2018年《全国出生缺陷综合防治方案》提出，至2022年，NTDs等严重出生缺陷得到有效控制［8］。全国围产儿神经管缺陷率从1987年的2.74‰下降到2011年的0.45‰，2000至2011年下降幅度超过60%，陕西省的下降趋势和全国趋势一致［9］。上海市2008至2018年神经管缺陷率为5.42‰～2.56‰［10］。地区间NTDs发生率的差异与监测年度、监测模式、质量控制、监测质量、产前诊断覆盖率及水平等均有关［11］。医院监测是目前世界公认的发展中国家最适宜的出生缺陷监测模式，由于监测的出生缺陷病种繁多，很多出生缺陷病种发生率低，且监测时间跨度20年，陕西省人群监测只有两个区县级监测点。因此，本研究借助陕西省国家级出生缺陷医院监测数据进行相关研究是较为适宜且恰当的方法。本研究基于出生缺陷监测数据评估2003至2022年陕西省神经管缺陷发生率变化情况显示，2003至2022年，陕西省NTDs发生率从2005年的48.02/万下降到2022年的0.57/万。陕西省NTDs以脊柱裂为主，占55.90%，其次为无脑儿（25.71%）和脑膨出（18.40%），三者发生率均在波动中下降。根据2003至2022年实际NTDs发生率以及灰色预测模型预测结果，在目前的监测周期内和监测模式下，陕西省NTDs发生率已经得到有效控制。

2003至2022年神经管缺陷率曲线呈两段不同的下降速度，2014至2022年下降速率明显增快。2014至2022年下降速率加快原因主要可能为：（1）国家增补叶酸预防神经管缺陷项目的实施。2009年６月24日，原卫生部《增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》提出从2009年开始，对全国计划怀孕和孕早期农村妇女免费增补叶酸，以预防NTDs，至2018年，近1.02亿育龄期妇女免费增补了叶酸［12］。本研究未加入叶酸数据的主要原因有：①补充叶酸数据的准确性不高，每年过期销毁的和上报的数据有出入；②有很多人是自购药，统计起来有困难。（2）产前诊断技术的普遍应用。有研究显示陕西省西安市2003至2012年出生缺陷产前诊断比例平均水平为33.63%，且西安市为陕西省医疗资源最先进的地区［13］。2003至2022年，陕西省NTDs产前诊断的平均比例为72.88%，表明产前诊断的比例在2012至2022年获得了大幅提升。浙江大学纳入了 28 周以内报告病例显示无脑儿产前诊断比例达100.00%，脑膨出产前比例达96.92%，脊柱裂为86.55%［14］。诊断手段中产前诊断比例的大幅提高，使严重出生缺陷在28周内引产，也可导致无脑儿、脑膨出、脊柱裂的监测期内发生率逐年降低。（3）经济发展水平和居民营养水平大幅提高。本研究团队对不同地区经济水平常见缺陷病种的地域分布聚类分析显示，经济水平越差的地区NTDs率越高［15］。20年间广大孕产妇生活水平、产检重视程度、营养程度、产前诊断覆盖率及严重出生缺陷中期引产率、叶酸服用率都有很大的提升，很多营养缺乏相关疾病在逐步减少。

深圳市研究显示无脑儿、脊柱裂、脑膨出的平均孕周分别为20.40、28.37、22.90周，无脑儿、脊柱裂、脑膨出的产前诊断率分别为 96.07%、73.13%、85.71%，接近发达国家水平［16］。产前诊断可减少重症缺陷儿的出生，提高出生人口素质，减轻家庭及社会负担。

出生结局以死胎（61.91%）为主，其次依次为活产（26.77%）、死产（8.73%）、出生7 d内死亡（2.59%）。出生结局活产和死产随着时间呈负相关，死胎随着时间呈正相关。NTDs死胎比例高也与产前诊断比例相一致，随着目前技术手段、社会认知的发展，孕妇家庭都很重视孕期产检，也使产前诊断在NTDs诊断手段中所占的比例逐步升高，越来越多的严重缺陷在较早孕周进行产前诊断并选择终止妊娠。为了能够全面了解NTDs的发生、转归情况，克服产前诊断等技术大量应用对真实缺陷率的影响，建议将医院监测与人群监测相结合，延长监测时间从孕20周至产后1周岁。因为从监测期限的开始孕周来看，1994年21%的国际出生缺陷监测情报交换所的成员国为孕28周，而该指标到2003年降低到9.80%。与此同时，出生缺陷监测结束期限由1994年的75%为出生后28 d以内，到2003年只有43%。表明大部分国家的监测期限开始的时间在逐步提前，而结束的时间也在不断延后，整个监测期限得到了有效的扩大。由于国际出生缺陷监测中心的各成员国监测方案、监测对象、监测期限的差异，一般不进行出生缺陷率的横向比较，而是强调同一监测系统对出生缺陷率长期变化趋势的观察和分析，了解变化规律和原因。

为进一步验证陕西省NTDs率已经稳定在低发生率水平并了解其发展趋势，对陕西省NTDs率进行2023至2025年灰色数学模型预测，结果显示2023、2024和2025年陕西省NTDs率分别为0.49/万、0.41/万和0.35/万。前期通过拟合度比较和残差与残差平方和比较ARIMA数学模型、NAR数学模型和灰色预测模型分别应用于出生缺陷预测的准确性，结果显示灰色预测模型更适宜进行出生缺陷率的预测［17-18］。原因可能为出生缺陷率已经稳定在相对窄幅范围内，灰色预测模型的弱化算子更适合进行此类数据的预处理。灰色预测模型具有原始数据的多种处理方式，可以使原始数据成为数据规律更明显的灰色序列。

NTDs主要是遗传和环境因素共同作用的结果［19］。大多数非综合征的 NTDs有不同的母亲危险因素，包括母亲高龄、围孕期叶酸缺乏、母亲较低 B12 水平、前次妊娠是 NTDs 妊娠、过重或肥胖、基因改变、环境污染物的暴露、孕早期母亲高热、NTDs 家族史、孕前糖尿病、妊娠糖尿病、抗痉挛药等［20-22］，已知的危险因素仅能解释＜50%的病例，大多数 NTDs 病例无可识别的危险因素，进一步研究需要识别 NTDs 的基因与非基因的危险因素。

综上，根据2003至2022年实际NTDs发生率以及灰色预测模型预测结果，在目前的监测周期内和监测模式下，陕西省NTDs发生率已经得到有效控制。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 于敏：设计实验研究、统计分析、撰写论文；甘露、马西：收集数据、整理数据；平智广：统计分析

参 考 文 献

［1］Laura A，Valentina M，Timothy MG，et al.Overview on neural tube defects：from development to physical characteristics［J］.Birth Defects Res，2019，111（19）：1455-1467. DOI：10.1002/bdr2.1380.

［2］Engelhardt DM，Martyr AC，Niswander L.Pathogenesis of neural tube defects：the regulation and disruption of cellular processes underlying neural tube closure［J］.Wires Mech Dis，2022，14（5）：e1559.DOI：10.1002/WSBM.1559.

［3］Vijaya K.Neural tube defects：a review of global prevalence，causes，and primary prevention［J］.Childs Nerv Syst，2023，39（7）：1703-1710.DOI：10.1007/s00381-023-05910-7.

［4］De Wals P，Tairou F，Van Allen MI，et al.Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada［J］.N Engl J Med，2007，357（2）：135-142.DOI：10.1056/NEJMoa067103.

［5］Hanqi L，Kenneth HB，Christine PS，et al.Review of existing models to predict reductions in neural tube defects due to folic acid fortification and model results using data from cameroon［J］.Adv Nutr，2021，12（6）：2401-2414.DOI：10.1093/advances/nmab083.

［6］Nicholas JW.Folic acid and neural tube defects：discovery，debate and the need for policy change［J］.J Med Screen，2022，29（3）：138-146.DOI：10.1177/09691413221102321.

［7］Anneke DK，Lee N.Micronutrient imbalance and common phenotypes in neural tube defects［J］.Genesis，2021，59（11）：e23455-e23461.DOI：10.1002/dvg.23455.

［8］《全国出生缺陷综合防治方案》文件解读［J］.健康中国观察，2019（12）：84-85.

［9］Zhu L，Ling H.National neural tube defects prevention program in China［J］.Food Nutr Bull，2008，29（2）：196-204. DOI：10.1177/15648265080292S123.

［10］李文先，李冰莹，杜莉，等.上海市基于监测的神经管缺陷发生率变化趋势与干预效果评价［J］.上海医学，2021，44（6）：391-396.DOI：10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2021.06.007.

［11］Wang QQ，He CY，Mei J，et al.Epidemiology of birth defects in eastern China and the associated risk factors［J］.Med Sci Monit，2022，17（28）：e933782-e933787.DOI：10.12659/MSM.933782.

［12］国家卫生健康委员会妇幼健康司．中国妇幼健康事业发展报告（2019）［EB/OL］.［2021-01-15］.http：//www.nhc.gov.cn/fys/jdt/201905/bbd8e2134a7e47956c5c9ef032eldfa2.shtml.

［13］Yu M，Ping ZG，Zhang SP，et al.The survey of birth defects rate based on birth registration system［J］.Chin Med J （Engl），2015，128（1）：7-14.DOI：10.4103/0366-6999.147785.

［14］喻员员，黄小玲，邱丽倩，等.14 335例出生缺陷产前诊断与围生结局分析［J］.中国妇幼保健，2019，34（12）：2790-2793.DOI：10.7620 /zgfybj.j.issn.1001-4411.

［15］于敏，平智广，张水平，等.西安市出生缺陷地域分布聚类分析研究［J］.中国妇幼健康研究，2020，31（2）：267-272.DOI：10.3969/j.issn.1673-5293.

［16］赵光临，谢建生，李胜利.深圳市神经管畸形的流行病学研究［J］.现代预防医学，2014，41（24）：4422-4425.

［17］于敏，刘楚阳，宋晖，等.西安市围产儿NTDs率数学模型预测及比较分析［J］.中国妇幼健康研究，2020，31（12）：1612-1618.DOI：10.3969/issn.1673-5293.

［18］于敏，刘楚阳，张水平，等.西安市出生缺陷趋势数学模型预测研究［J］.西安交通大学学报（医学版），2019，40（2）：311-316.DOI：10.7652/jdyxb201902028.

［19］Monica R，Hebe C，Silvina H，et al.Lethality of birth defects in live born infants categorized by gestational age and birth weight［J］.Am J Perinatol，2023，40（13）：1406-1412. DOI：10.1055/s-0041-1735867.

［20］Shrooq I，Sereen E，Vijay G.Intended and unintended benefits of folic acid fortification-A narrative review［J］.Fodds，2023，12（8）：1612-1617.DOI：10.3390/foods12081612.

［21］Esther T，Jordon W，Charlotte O，et al.Inequities in pre-pregnancy folic acid use in central and south Auckland：secondary analysis from a postpartum contraception survey［J］.J Prim Health Care，2023，15（4）：308-315.DOI：10.1071/HC23103.

［22］Hang A，Xiaojing L，Zhiwen L.et al.Association of age at menarche with gestational hypertension and preeclampsia：a large prospective cohort in China［J］.J Clin Hypertens，2023，25（11）：993-1000.DOI：10.1111/jch.14737.

（收稿日期：2023-11-14）