使用艾司氯胺酮治疗新发每日持续性头痛一例

摘要：新发每日持续性头痛（NDPH）是一种患者可以确定他们头痛开始的确切日期、突然发作的持续性头痛，是罕见的最难治疗的原发性头痛之一，并且可能对个体高度致残，严重影响日常生活及工作。NDPH的确切发病机制尚不明确，其治疗充满困难。本文报道1例应用亚麻醉剂量艾司氯胺酮静脉注射治疗难治性NDPH的个案。

关键词：新发每日持续性头痛；艾司氯胺酮；脑深部电刺激术

中图分类号： R741" 文献标识码： B" 文章编号：1000-503X（2024）04-0630-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15842

Treatment of New Daily Persistent Headache With Esketamine：Report of One Case

ZHANG Li1，2，HE Jiao1，PI Chenghui1，ZHANG Mingjie1，DONG Zhao1

1Department of Neurology，The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Neurology，Nanyang First People’s Hospital，Nanyang，Henan 473000，China

Corresponding author：ZHANG Mingjie Tel：010-55499019，E-mail：mjzhangnk@163.com

ABSTRACT：New daily persistent headache （NDPH） is a kind of persistent headache that patients can identify the exact date of the sudden onset.It is one of the rare primary headaches difficult to be cured and may lead to disability，seriously affecting the daily life and work.The exact pathogenesis of NDPH remains unclear，which makes the treatment difficult.Here we report a case of refractory NDPH treated by intravenous injection of esketamine at a sub-anesthetic dose.

Key words：new daily persistent headache；esketamine；deep brain stimulation

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：630-635

新发每日持续性头痛（new daily persistent headache，NDPH）是一种罕见的充满挑战性的原发性头痛，其特点是具有特定时间特征，患者可以确切记得他们头痛开始的日期并在24 h内变得持续和不间断［1］。NDPH是最难治疗的原发性头痛之一，部分患者可具有偏头痛或紧张性头痛的表型特征，其治疗方法包括预防药物（托吡酯、加巴喷丁胶囊等）、甲泼尼龙、利多卡因、A型肉毒杆菌毒素和神经阻滞等，但即使是积极治疗通常也是无效的或仅部分有效。难治性已成为NDPH的除清晰时间特征之外的另一个重要特征，常严重影响个人的生活质量，并可能导致精神疾病。艾司氯胺酮是氯胺酮的异构体，拮抗Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受体发挥镇痛和麻醉作用。国际上有应用亚麻醉剂量氯胺酮治疗难治性NDPH取得有效反应的报道［2］。脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是未来NDPH治疗的热点和希望。本文报道1例难治性的NDPH病例，应用多种药物、神经阻滞、电磁刺激、A型肉毒杆菌毒素等方法治疗均失败，最终尝试应用亚麻醉剂量艾司氯胺酮治疗的病例。

1 临床资料

患者2014年失眠1个月后开始出现头部胀痛，部位为眉弓，此后呈不间断持续性，数字评定量表评分4～7分，伴全身乏力，无恶心、呕吐、畏光、畏声等不适。偶尔发作剧烈头痛时可扩大为双侧颞部、前额、眼眶及眼球疼痛并伴呼吸困难、心脏压迫感。睡眠差、精神紧张及晨起加重，夜间减轻，自诉工作及学习效率可下降80%，日常生活及剧烈运动不加重。2022年1月情绪和睡眠逐渐改善，仍持续性头痛。2022年2月开始于北京市多家三甲医院诊治，胸部CT提示左下肺胸膜下微小结节影；头颅MRI平扫及头颅动脉血管成像未见异常；经颅多普勒超声发泡试验阳性（Ⅰ级）；右心超声声学造影示卵圆孔未闭；颈椎动脉超声、红外热成像脑血流图提示抑郁可能性大；相关量表评分考虑中重度抑郁、重度焦虑。应用针灸、枕大神经阻滞、经颅磁刺激等治疗无效，口服安美沙酮、普瑞巴林、盐酸乙哌立松、洛索洛芬钠、盐酸度罗西汀、阿米替林等多种药物治疗3月余，均无效；后于北京市某三级医院住院治疗，完善PET/MRI示双侧顶枕叶灌注略下降，右侧额叶、左侧颞叶可疑灌注下降，诊断为NDPH、焦虑抑郁状态、睡眠障碍、肾功能不全，给予口服阿立哌唑片5 mg/d、盐酸文拉法辛缓释胶囊225 mg/d、丙戊酸钠缓释片500 mg （2次/d）、加巴喷丁0.9 g （3次/d）、盐酸曲唑酮200 mg+奥氮平10 mg+氯硝西泮2 mg+阿戈美拉汀片50 mg（睡前），托吡酯逐渐加量至200 mg/d，头痛仍无改善；2022年7月于郑州某三甲医院神经内科住院治疗，考虑慢性紧张性头痛，中枢疼痛控制与调节系统功能障碍，给予口服碳酸钙D3片600 mg/早、维生素D2 0.25 mg/早、丹珍头痛胶囊2.0 g （3次/d）、托吡酯胶囊 50 mg （2次/d），文拉法辛 150 mg/晚、曲唑酮 150 mg/晚、阿米替林 75 mg/晚、氯硝西泮1 mg/晚、喹硫平300 mg/晚及盐酸罂粟碱注射液60 mg/d（静脉滴入），并在额部13个压痛点注射利多卡因及中药封包热敷、泡脚等治疗，出院后延续用药2个月，症状仍无改善。2023年6月28日转诊中国人民解放军总医院第一医学中心神经医学部。

1.1 体格检查

体温：36.6 ℃，脉搏：78次/min，呼吸：18次/min，血压：122/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高：177 cm，体重：7I kg，体重指数：22.7 kg/m2。神志清，言语清晰，内科查体未见明显异常，高级神经功能正常。颅神经检查未见明显异常。四肢肌力、肌张力正常，感觉系统查体未见明显异常，双侧巴宾斯基征阴性。偏头痛负担评估量表：95分（重度失能）；头痛影响测试-6：71分（严重影响）；简易睡眠状况评估：8 h，入睡困难gt;3次/周，梦多或睡眠不深gt;3次/周，夜间易醒或早醒lt;1次/周，白天困倦≥3次/周；匹兹堡睡眠量表评分无法评估；广泛焦虑自评量表-7：11分（中度焦虑）；9项患者健康问卷：17分（中重度抑郁）；汉尔密顿抑郁量表评分：18分（轻中度抑郁）。

1.2 辅助检查

血常规、生化检查、凝血、甲状腺功能及相关抗体、风湿3项（C-反应蛋白、类风湿因子、抗链球菌溶血素O试验）、抗核抗体谱、自身抗体谱检测、尿便常规、血沉、免疫全套检查正常。免疫8项（乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、乙肝e抗体、乙肝e抗原、乙肝核心抗体、丙肝抗体、艾滋病病毒抗体和梅毒螺旋体抗体）结果显示：梅毒特异抗体测定阴性；艾滋病抗原、抗体二联检测阴性；丙肝抗原测定阴性。肿瘤标志物鳞状上皮细胞癌抗原2.0 ng/mL。血白细胞介素检测：肿瘤坏死因子-α 10.80 pg/mL。EB病毒检测：EB病毒核抗原IgG阳性（145 U/mL）。优生优育8项（巨细胞病毒IgG抗体、巨细胞病毒IgM抗体、风疹病毒IgG抗体、风疹病毒IgM抗体、弓形虫IgG抗体、弓形虫IgM抗体、单纯疱疹病毒IgG抗体Ⅰ、单纯疱疹病毒IgG抗体Ⅱ）：巨细胞病毒IgG 67.5 U/mL，风疹病毒IgG抗体9.741 U/mL，单纯疱疹病毒IgG抗体11.7 U/mL。腰椎穿刺及脑脊液检查：初压200 mmH2O，末压110 mmH2O，细胞总数1×106/L；白细胞1×106/L；葡萄糖3.8 mmol/L；蛋白质312.8 g/L。脑脊液：EB病毒、肿瘤标志物未见明显异常。复查头颅MRI+增强示：未见明显异常，头颅静脉血管MRI未见异常（图1）。

1.3 诊断与治疗

鉴于患者PET/MRI显示双侧顶枕叶灌注略下降，右侧额叶、左侧颞叶可疑灌注下降，但仅显示轻度可疑异常，患者并无相关皮层功能异常及认知障碍；腰椎穿刺时仅1次初压力稍偏高，但患者无脑膜刺激征，多次结构影像、动静脉血管检查、脑脊液相关检查均未见明显异常。最终诊断为NDPH、焦虑抑郁状态。鉴于既往患者已尝试枕大神经阻滞、额部注射利多卡因、针灸、A型肉毒肌肉注射、耳迷走刺激、枕神经刺激及多种头痛预防性药物口服，均无效。根据文献报道亚临床剂量氯胺酮静脉应用可能对难治性NDPH有效［2］，患者要求尝试氯胺酮治疗，给予亚麻醉剂量艾司氯胺酮治疗。盐酸艾司氯胺酮150 mg+0.9%氯化钠注射液48 mL（浓度3 mg/mL，泵速7 mL/h持续泵入），共治疗2 d，因患者左眼疼痛，左眼结膜稍充血，建议眼科测量眼压，患者拒绝。在患者坚持要求下停止氯胺酮的治疗。治疗期间患者间断入睡，头痛症状改善不明显，头痛评分无变化，后有意愿择期行DBS手术治疗。末次随访时间为2023年10月1日。患者头痛无明显改善。

2 讨论

NDPH是一种罕见的突发的持续性头痛，大多数是双侧的，可以发生在头部的任何地方，强度为轻度至重度（大多数为中度）。疼痛特点缺乏特异性，部分患者具有偏头痛的特征，包括单侧疼痛、搏动性、体力活动加重、畏光、畏声、恶心和呕吐等，也有部分患者有紧张性头痛的特征，或兼而有之。NDPH多出现在既往无头痛病史的个体。有流行病学研究显示患病率约为0.1%［3］。NDPH患者常合并情绪障碍，还可与睡眠障碍、头晕、视力模糊、颈部僵硬、注意力集中问题、感觉障碍等共病存在。NDPH被国际头痛疾病分类第3版认定为原发性头痛疾病，其存在至少3个月，并在24 h内变得持续和不间断［4］。如果持续时间尚未达到3个月，可以诊断为可能的NDPH。NDPH发病机制目前尚不明确，不同病因和临床表现可能反映了其潜在病理生理机制的差异，包括遗传、环境触发因素、神经炎症和脑改变［5］。有报道在针对97例NDPH的回顾性分析中，约47%的患者发病前有诱发因素或突发事件，其中感染和流感样疾病最常见（22%），而9%的患者有应激性生活事件，9%由插管的外科手术触发，7%的患者有其他公认的触发因素［6］。Diaz-Mitoma等［7］的研究显示32例NDPH患者中27例有活动性EB病毒感染的证据；Mack［8］研究显示40例儿童NDPH中有9例EB病毒血清学阳性；Meineri等［9］研究显示，18例NDPH患者中 42%有近期单纯疱疹病毒感染，11%有近期巨细胞病毒感染。还有在NDPH发病前带状疱疹、腺病毒、弓形虫病、沙门氏菌、链球菌感染和大肠杆菌等有关的报道［10］，因此，推测NDPH可能与EB病毒感染有关。Rozen等［11］研究显示NDPH患者脑脊液中肿瘤坏死因子-α水平可能与NDPH有关，提示NDPH可能是机体对全身或中枢神经系统炎症过程中释放的促炎细胞因子的一种反应。本例患者住院检查中发现血肿瘤坏死因子-α升高，巨细胞病毒IgG、风疹病毒IgG抗体及单纯疱疹病毒IgG抗体滴度升高，EB病毒IgG升高，均提示可能有过此类病毒感染；另有研究认为颈椎关节过度活动可能在NDPH发病机制中发挥作用［12］。还有研究认为NDPH患者可能存在广泛的脑白质异常［13］。

目前NDPH尚无标准的治疗策略，大多数临床医生根据患者临床表现的头痛表型选择治疗药物，例如偏头痛或紧张性头痛，且大部分患者对药物治疗反应差，通常无效。有研究认为高剂量甲泼尼龙有效，但其研究的大部分患者在头痛开始几周后接受治疗，并不符合头痛疾病的国际分类诊断标准中对NDPH诊断标准，其疗效尚不确切［14］；Rozen［15］研究显示4例难治性脑脊液肿瘤坏死因子-α水平升高的患者应用肿瘤坏死因子-α的抑制药物多西环素治疗，头痛均有不同程度的改善；Rozen［16］认为孟鲁司特（10 mg，2次/d）联合多西环素或米诺环素治疗NDPH有效，同时认为部分患者对加巴喷丁或托吡酯治疗反应良好，但均无确切的证据。还有一些关于美西律治疗NDPH的报道［17］。神经阻滞和A型肉毒杆菌也被认为可能缓解部分疼痛。静脉注射双氢麦角碱也曾尝试应用于难治性NDPH，但在Nagy等［18］的研究中，与静脉注射双氢麦角碱治疗慢性偏头痛中的疗效相比，其在NDPH中的效果非常弱，不建议不具有慢性偏头痛特点的NDPH患者使用。1例应用尼莫地平30 mg、每日两次给药后头痛完全缓解，研究者认为此患者系脑脊液肿瘤坏死因子-α水平快速升高引起的持续性脑动脉血管痉挛导致的NDPH，对雷霆样头痛可能有用［19］。在具有Valsalva作为触发因素或平躺加重等提示颅内压增高的特征的病例中，降低颅内压的措施如乙酰唑胺、吲哚美辛等也可能是有益的。Marmura等［20］研究显示静脉注射利多卡因治疗NDPH，25.4%的受试者完全缓解，57.1%部分缓解，因此认为NDPH患者可能受益于利多卡因静脉应用。还有关于1例15岁女性患者整骨手术后疼痛缓解［21］。这些治疗方法多仅有极少样本量的观察，缺乏随机双盲对照研究，其准确性、安全性都有待进一步研究。目前NDPH的治疗仍面临困境，许多患者得不到改善，严重影响日常工作及生活。本例患者除不愿意尝试激素治疗外，其他神经阻滞、A型肉毒素及几乎所有止痛及头痛预防药物治疗均无效。

解离麻醉剂氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，自20世纪以来已经成为治疗难治性抑郁症的一种新疗法，在给药数小时内显示出快速和强大的抗抑郁作用，但通常作用时间短暂。在1项对77例自2006年1月至2014年12月接受静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮治疗慢性偏头痛或NDPH的患者的回顾性研究中，其中14例既往各种积极治疗失败的NDPH患者中8例接受氯胺酮治疗的患者观察到有效反应（头痛减轻2分以上），且氯胺酮耐受性良好，观察到一些不良反应，但很少是严重的，因此，认为难治性NDPH患者进行氯胺酮治疗可能是合理的［2］。艾司氯胺酮是氯胺酮的异构体，拮抗Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受体发挥镇痛和麻醉作用，其标准生物利用度约为4８％，峰值作用时间为20～40 min，半衰期约为120 min，较氯胺酮镇痛力更强，镇静时间更短，且不良反应更低，因此，是术后镇痛较好的选择。其常见不良反应包括头晕、恶心、呕吐、分泌物增多、烦躁等表现，还可出现精神相关负效应，如妄想思维、感知扭曲、认知紊乱、快感缺失，可刺激交感神经和抑制儿茶酚胺再摄取增加，导致心率、心排血量、血压、心肌耗氧量增加，也可增加脑血流量、颅内压、眼内压等，但严重不良反应少见［22］。在既往治疗失败的基础上，患者要求应用艾司氯胺酮治疗。按照亚临床麻醉的剂量共应用2 d，出现左眼疼痛，结膜充血，考虑不排除眼压升高可能，建议眼科会诊测眼压，但患者拒绝，坚持要求停用，停药后眼痛消失，治疗期间及出院后随访2个月患者头痛无改善，头痛评分无变化，原因不排除与应用时间短及剂量小有关。

DBS是未来治疗NDPH的新希望。DBS是一种神经调节疗法，其颅内电极向目标脑结构递送电脉冲，俗称脑起搏器，在神经、精神疾病领域的应用研究有10多种疾病，包括帕金森病、肌张力障碍、原发性震颤、抽动秽语综合征、癫痫、重度抑郁症、神经性厌食症、强迫症、双向情感障碍等。目前，美国食品药品监督管理局批准DBS的适应证有3种：帕金森病、肌张力障碍和原发性震颤。针对其慢性头痛的治疗，源自Raskin等［23］研究显示，175例接受DBS治疗的患者中15例出现严重偏头痛，DBS主要位于导水管周围灰质。Veloso等［24］研究显示64例患者中有15例在刺激导水管周围区、感觉丘脑或内囊后发生慢性头痛，这些患者以前都不是头痛患者。此后，许多研究证实下丘脑后区在单侧短暂性头痛的病理生理过程中发挥关键作用，长期连续的下丘脑深部刺激改善了许多耐药的慢性丛集性头痛患者以及其他三叉神经自主性头痛及三叉神经痛中第一分支的疼痛［25-27］。如2000年，1例38岁男性患者慢性顽固性丛集样疼痛伴发作时高血压危象（高达260/160 mmHg）及攻击性的行为，所有药物治疗无效，并接受多次三叉神经毁损性治疗，仍出现了玻璃体病变、失明等严重后果，先后进行双侧下丘脑脑区深部脑电刺激术后，头痛症状得到明显缓解［26］。Leone等［27］总结了79例通过下丘脑深部刺激治疗的患有各种形式的顽固性短暂的单侧头痛形式，主要是三叉神经自主性头痛的患者（包括慢性偏头痛、慢性偏头痛样发作、单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪、阵发性偏头痛、症状性三叉神经痛等），在平均随访2.2年后，69.6%的下丘脑刺激患者表现头痛症状的改善，报告的不良事件包括电极移位、感染、电极错位、小的无症状第三脑室出血、持续轻微肌无力、癫痫发作、复视和更高振幅的眩晕、晕厥、睡眠障碍、惊恐发作、短暂性脑缺血发作、高频震颤、颈部肌张力障碍以及食欲和口渴的变化等。既往丘脑底核、苍白球和丘脑的DBS是用于各种运动障碍的既定疗法。随着研究的深入，边缘靶点也越来越多地被探索用于神经精神和认知障碍。脑干DBS的脑区包括中脑导水管周围/脑室周围灰质、脚桥核、腹侧被盖区、黑质、中脑网状结构、内侧前脑束、小脑上脚、红核、臂旁复合体和蓝斑等10多个区域。目前最有希望的结果是来自靶向脚桥核心缓解轴向运动缺陷，用于管理中枢神经性疼痛的导水管周围/脑室周围灰质，以及用于治疗丛集性头痛的腹侧被盖区［28］。鉴于药物治疗的难以抵达及治疗困境，借鉴DBS治疗丛集性头痛等其他原发性头痛的成功经验，也有一些DBS治疗NDPH的研究，但目前尚无关于DBS治疗NDPH的研究成果报道。

综上，NDPH是一种罕见甚至致残的持续性头痛，发病机制不明，且容易合并抑郁等精神心理障碍，药物治疗效果不佳，严重影响患者日常生活。亚麻醉剂量的氯胺酮对本例患者的头痛及抑郁症状均无疗效。关于NDPH的治疗，未来还需要更多尝试及更多样本研究。DBS作为一种新兴治疗方法，未来可作为一种治疗选择，进行深入研究。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 张莉：设计实施研究，撰写论文；何娇、皮成慧：协助收集病例资料；张明洁、董钊：指导研究、修改论文

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-09-13）