磁各向异性海藻酸盐基水凝胶给药系统的制备与性能分析

龚小辉，陈志涛，涂凯文，张学锋，涂 剑，郑冬喜

1.九江学院，江西 九江 332005；2.九江学院江西省数控技术重点实验室，江西 九江 332005

中药藤黄为藤黄科植物藤黄的树干切伤后分泌的胶树脂，呈圆柱状或不规则状，早在《本草纲目》《海药本草》等书籍中就记载了其具有化毒、消肿、止血之功效[1]。现代药理学研究显示，藤黄具有抗肿瘤、增强机体免疫力、抗菌、抗炎和抗病毒的作用。Wang Keming 等发现新藤黄酸能够抑制乳腺癌MCF-7 和MDA-MB-231 细胞的增殖[2]。但是，新藤黄酸存在水溶性差、半衰期短、血管刺激性大等缺陷，极大地影响了其临床应用价值。

海藻酸盐基水凝胶是一种三维网状结构，材料与人体组织相似，对血管的刺激小，具有生物相容性好、可生物降解、无毒、易制备、成本低等优点，可用于靶向给药、组织结构、伤口愈合和细胞培养等医疗领域。借助微流体技术可以将水凝胶批量制备成微胶囊，而且设备简单、成本低。Besanjideh 等采用微流体技术制备了海藻酸盐水凝胶微球，研究了海藻酸钠溶度对微球形状和大小的影响[3]。在水凝胶中混入磁性纳米颗粒（MNP）既可以靶向定位，又可以辅助热疗，能够达到杀死癌细胞的效果。但是据笔者所知，直到现在还没有研究人员从事采用微流体技术制备内核为新藤黄酸的海藻酸盐基磁性水凝胶微胶囊的相关研究。

1 磁各向异性水凝胶微球的制备方法

Kihak Gwon 等采用微流体技术制备了水凝胶微胶囊，该胶囊的内核为干细胞[4]。由此可见，采用微流体技术制备内核为新藤黄酸的海藻酸盐基磁性水凝胶微胶囊是可以实施的。本研究将新藤黄酸装载于磁性水凝胶的微胶囊中，以减小新藤黄酸对血管的刺激，规避新藤黄酸水溶性差的缺陷。同时，微胶囊能够实现靶向定位和可控药物释放，减少患者的用药量。该微胶囊采用微流体技术制备，设备简单且成本较低，可批量制备，以降低药物成本。具体制备过程如图1 所示。

图1 Alg@MNP+NGA 微胶囊制备方案

1. 将海藻酸钠（NaAlg）与去离子水按2∶100的质量比放入烧杯中，使用磁力搅拌器搅拌45 min，使NaAlg 充分溶解，形成海藻酸钠溶液。

2. 选用10 纳米粒径的Fe2O3颗粒作为本专利使用的MNP 颗粒。将MNP 按5∶100 的质量比加入海藻酸钠溶液中，使用超声分散器将MNP 均匀分散到海藻酸钠溶液中，在分散过程中需要将溶液的温度控制在25 ℃以下，分散30 min，形成磁性海藻酸钠溶液（NaAlg@MNP）。

3. 使用真空器除去磁性海藻酸钠溶液中的气泡，备用。

4. 将氯化钙（CaCl2）去离子水按2∶100 的质量比放入烧杯中，使用磁力搅拌器搅拌20 min，使CaCl2充分溶解，形成氯化钙溶液，备用。

5. 搭建实验平台。使用激光雕刻机在亚克力板上雕刻水凝胶微球的微通道，其尺寸参数如图1 所示。该微通道共有6 个通道口，每个通道口用毛细管与注射器相连，通道口的具体连接安排如下。

通道口①的连接采用内外双层毛细管，内层毛细管与装有新藤黄酸（NGA）溶液的注射器相连，外层毛细管与装有预制好的磁性海藻酸钠溶液（NaAlg@MNP）的注射器相连。两个注射器均安装在微流体注射泵上。

通道口②③均采用毛细管与装有50CPS 硅油的注射器相连，注射器安装在微流体注射泵上。

通道口④⑤均采用毛细管与装有预制好的氯化钙（CaCl2）溶液的注射器相连，注射器安装在微流体注射泵上。

通道口⑥通过软管将基本成型的水凝胶微胶囊导向装有氯化钙（CaCl2）溶液的烧杯中。

设定亥姆霍兹线圈产生的磁场强度为10 mT。

2 磁各向异性水凝胶的性能分析

为了进一步测试磁各向异性水凝胶的制备效果，研究磁各向异性对磁性水凝胶磁热性能的影响，本文制备了磁性水凝胶薄片，在制备过程中使用静态磁场对水凝胶中的MNP 进行排序。具体操作步骤如下。

1. 首先使用激光雕刻机在亚克力板上雕刻矩形槽作为水凝胶薄片的模具。

2. 然后配置质量百分比为2%的海藻酸钠溶液，然后在海藻酸钠溶液中按5%的质量百分比加入MNP，使用超声分散仪使MNP 均匀分散，形成磁性海藻酸钠溶液。

3. 把0.05 mL 磁性海藻酸钠溶液滴入模具中摊平，并将模具置于亥姆霍兹线圈中央，矩形的长边对齐线圈的轴线。

4. 按2%的质量百分比配置氯化钙溶液，将0.05mL 氯化钙溶液滴入装有磁性海藻酸钠的槽中。

5. 打开亥姆霍兹线圈电源，产生10 mT 的静态磁场，对水凝胶中的MNP 进行排序，持续时间为10 min。

同时，制备一些磁性海藻酸钙水凝胶薄片，制备过程中未使用磁场对水凝胶中的MNP 进行排序。采用电子显微镜对两种磁性水凝胶中MNP 的分布状态进行观察，结果如图2 所示。

图2 磁性水凝胶内部MNP 分布图

从图2 可以看出，在制备过程中没有使用静态磁场对MNP 进行排序的磁性水凝胶内部的MNP 呈均匀分布状态，如图2（a）所示；而在制备过程中使用静态磁场对MNP 进行排序的磁性水凝胶中的MNP 呈线性排列，如图2（b）所示。这说明在制备过程中可以通过外部静态磁场来控制水凝胶内部MNP 的排序。

本文通过实验验证了MNP 排序对改善磁性水凝胶磁热性能的作用。在室温下，分别将未经排序的磁性水凝胶薄片和经过排序的磁性水凝胶薄片放置在交变磁场的线圈中，其中使经过排序的水凝胶薄片的线性方向与交变磁场发生线圈的轴线平行，即矩形水凝胶薄片的长边与线圈的轴线平行，打开交变磁场线圈的电源，持续5 min，使用红外温度测量仪测量两种线圈的温度，如图3 所示。从图3 可以看出，MNP 未经外部磁场排序的磁性水凝胶薄片在交变磁场的作用下的最高温度仅有27.5 ℃；而MNP经过外部磁场排序的磁性水凝胶薄片在交变磁场的作用下的最高温度可达43.8 ℃。这说明通过调整MNP 的分布状态能够改善磁性水凝胶薄片的磁热性能。同时MNP 经过外部磁场排序的磁性水凝胶薄片在交变磁场的作用下温度达到43.8 ℃，这一结果为磁性水凝胶用于药物递送、可控释放及辅助磁热疗奠定了坚实的基础。

图3 在交变磁场作用下磁性水凝胶薄片的温度

3 应用前景

国家癌症中心的陈万青教授团队的最新研究表明，2022年中国和美国分别有约4 820 000 和2 370 000 例新发癌症病例，以及3 210 000 和640 000 例癌症死亡病例。已有的研究发现新藤黄酸具有多靶点治疗特点，特别是对乳腺癌、肺癌、肝癌等常见多发癌症具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用。因此，新藤黄酸在治疗癌症方面具有广阔的市场前景。

但是，由于新藤黄酸存在水溶性差、对血管刺激大的缺点，其在临床中的应用受到很大阻碍。本文采用微流体技术制备磁性水凝胶微胶囊包裹新藤黄酸可以有效克服新藤黄酸的这些缺点，有助于提升疗效，降低用药成本，增强药物的竞争力。