液体活检，非侵入性癌症检测

■傅青

《英国医学杂志》肿瘤学最近发表的一项研究表明，过去30 年来，全球范围内50 岁以下人群的新发癌症病例增加了79%，令人震惊。癌症不仅成为人类健康的严重威胁，也给国家及个人带来了巨大的经济负担。癌症的早期诊断是提高患者5 年生存期的最重要因素。目前，组织活检是诊断癌症的“金标准”。组织活检就是从可能存在癌症的组织中取出少量样本，并在显微镜下进行研究，以便进一步分析。组织活检可以提供可靠的结果，但仍然存在一些限制，如所需的时间、可行性和成本。

液体活检是近年来开始发展的新型癌症检测技术，即通过采集患者血液、尿液、胸腔积液、脑脊液、唾液或胆汁等体液，检测其中包含的癌症生物标志物。肿瘤细胞在发生凋亡或转移等过程中会将与肿瘤相关的信息如DNA/RNA 等小分子物质释放到体液系统中，通过检测这些标志性分子，可以发现肿瘤的早期发生/复发、辅助诊断分型及治疗方案调整等。目前，基于血液的液体活检是最主要的研究方向，主要检测血液中游离的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体（Exosome）。

相比传统组织活检，液体活检的优势主要为：

1.无创

组织活检通常需要外科手段进行组织的获取，在获取组织的同时，可能存在出血、疼痛、感染、肿瘤播散等风险。另外，对于有些位置较为特殊或者不能耐受的患者，组织活检风险更大。相比于组织活检，液体活检最显而易见的优势就是无创，可操作性强，痛苦小，患者接受度更高。

2.发现临床手段无法检测到的肿瘤信息

组织活检主要依赖于影像学检查，在肿瘤早期或术后无瘤期间，影像学上无占位效应。但血液或其他体液中却可能存在一些肿瘤相关信息，例如肿瘤细胞释放的DNA 片段或外泌体等，通过液体活检可以实现肿瘤早期筛查以及术后的复发风险预测等。

3.液体活检的实时效应

液体活检标志物的半衰期很短，时效性较强。有研究表明ctDNA 的半衰期仅不足2 小时，这使得其可以精确反映肿瘤实时信息，达到指导用药、疗效和耐药监测等目的。有研究显示，液体活检的平均耗时为3～5 天，组织活检为15 天，这表明液体活检可以更早地为临床提供有效的信息。

4.实现动态监测

液体活检由于其灵活无创的特点，可重复性强，故可以实现对于复发、疗效或耐药的动态监测。影像学的提示往往会滞后，并且仅能显示肿瘤形态的变化，对于肿瘤内部如不同亚克隆间的消长无法分析，而且频繁的检测也有辐射带来的危害。

5.克服肿瘤异质性

由于肿瘤的异质性较强，不同个体的肿瘤、同一个体不同部位的肿瘤，同一部位的不同亚克隆组织，同一亚克隆的不同细胞，其中的遗传信息都是不尽相同的。传统的组织活检是取病变组织的一部分做检测，存在局限性。液体活检取自全身的循环DNA分子，理论上更全面，异质性偏差更低。如果结合组织活检和液体活检，则可进一步提高阳性率，使更多患者获益。

以CTC 检测为例：CTC 是指在原发性或转移性肿瘤形成或发展过程中，因自发脱落或诊疗操作由肿瘤灶进入外周循环的肿瘤细胞，常被比作肿瘤的“种子”。以往循环系统中的CTC 主要用来预测肿瘤的转移，近年研究证实，早期癌症患者外周血中同样存在CTC。因此CTC 也可用于早期诊断，尤其在诊断甲胎蛋白（AFP）阴性肝癌中有很高的准确性，与TNM 分期、BCLC 分期、血管侵犯、门静脉癌栓、癌灶大小、癌灶数量、血清AFP 水平显著相关。一项前瞻性研究发现，112 例术前CTC 检出率高的已接受癌灶切除术的肝癌患者中有101 例(90.18%)呈CTC 阳性，12 例乙型肝炎病毒（HBV）患者中2例存在少量CTC，在随访的5 个月内均经CT/MRI 检测到小肝癌，说明对于肝癌高风险的患者，CTC 异常可能先于影像学改变，并可能成为在极早期检测出肝癌的重要手段。

目前，液体活检基因组具有一定的不稳定性，并且检测成本较高，也缺乏大规模的验证性临床研究。然而，随着技术的不断研发，液体活检将取得更快的进展。这将为肿瘤的精准诊疗开辟新路径，为患者提供更准确、个体化的治疗方案。