糖尿病足伴下肢神经痛患者应用普瑞巴林联合恩格列净治疗的临床观察

徐先云,许林健,李元太

(泰宁县总医院,福建 三明 354400)

糖尿病患者长期血糖浓度处于较高水平,易引发下肢神经及血管病变导致足部溃疡形成糖尿病足,我国糖尿病患者罹患糖尿病足的概率可达10%[1],是导致非外伤性截肢手术最主要原因之一。糖尿病足早期表现为足部肤色变深、感觉麻木,随病情发展可出现皮肤破损,易引发感染,严重者可出现剧烈下肢神经痛,静息不动仍可出现疼痛,严重影响患者日常生活质量。目前临床多采用糖尿病药物控制血糖治疗糖尿病足,常用药物包含双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂等药物,其中对于常规降糖药物难以控制的糖尿病足患者可使用恩格列净治疗[2],控制血糖效果较好,对于肾脏及心血管功能也具备一定保护作用。针对糖尿病足等引起的持续性中、重度神经痛多采用羟考酮治疗,羟考酮生物利用度高,镇痛效果好,但连续使用后减量可出现明显戒断反应[3],故寻求安全有效的镇痛药物成为糖尿病足伴下肢神经痛患者治疗重点之一。普瑞巴林通过抑制中枢神经钙离子内流阻断传导发挥镇痛作用,逐渐减量停药后戒断反应较轻[4],利于患者预后。目前关于普瑞巴林+恩格列净应用于糖尿病足伴下肢神经痛患者治疗较少,故本研究探寻其治疗效果,旨在为此类患者寻求安全有效药物治疗方案,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019年6月至2022年6月收治120例糖尿病足伴下肢神经痛患者作为研究对象。纳入标准:(1)确诊为糖尿病足[5];(2)伴下肢神经痛视觉模拟评分法(VAS)分数≥4分,持续时间超过4周;(3)应用非甾体抗炎药物及弱阿片药物疼痛控制情况不理想;(4)Wanger分级2～3级[6];(5)年龄≥20岁。排除标准:(1)合并系统重要器官衰竭;(2)其他原因引起的神经痛;(3)肾小球滤过率(eGFR)≤45mL/min;(4)合并严重精神疾病或依从性差,可出现擅自停药行为;(5)入组前半年存在精神疾病或镇静镇痛药物使用史;(6)对本研究使用药物存在过敏史。采用单双号法随机将研究对象分组为观察组和对照组,各60例。收集并整理两组患者糖尿病病程、感染情况、年龄、性别等相关一般资料,比较后发现两组间无统计学差异,具备可比性(P>0.05)。详见表1。

表1 两组患者相关一般资料比较

1.2 方法

对所有患者给予糖尿病足常规治疗,包括使用他汀类药物控制血脂;普利类、沙坦类药物控制血压;前列腺素类药物扩张血管;氯吡格雷、阿司匹林等药物抗血小板聚集;维生素B12营养神经;对于存在感染患者给予相应抗炎药物治疗。

照组患者在常规治疗基础上给予恩格列净片(生产厂家:四川科伦药业股份有限公司,批准文号:国药准字H20203411,规格:10mg*10片)口服,25mg,1次/d,使用期间每隔5d进行eGFR测量,eGFR≤45mL/min患者调整用药剂量为10mg,1次/d,减量后eGFR仍持续低于45mL/min患者停止使用。同时给予盐酸羟考酮缓释片(生产厂家:萌蒂制药有限公司,批准文号:国药准字H20040100,规格:5mg*10片)口服,初始剂量5mg,q12h,后续根据患者疼痛情况滴定剂量至理想止痛状态。持续治疗4周。

观察组患者在常规治疗基础上给予恩格列净片,用法用量同对照组。同时给予普瑞巴林胶囊(生产厂家:重庆赛维药业有限公司,批准文号:国药准字H20130073,规格:75mg*10粒)口服,初始剂量75mg,2次/d,一周内根据患者疼痛情况增加至150mg,2次/d,控制不理想且耐受药品患者可增至300mg,2次/d。持续治疗4周。

1.3 观察指标

(1)血糖水平:治疗前及治疗2周后,采用血糖测试仪(杭州恒生医学科技有限公司,浙械注准20202220915)以葡萄糖耐量试验操作标准分别测定并记录两组患者清晨空腹及餐后2h血糖水平;(2)疼痛程度:治疗前及治疗1周、2周、3周后,采用VAS评估两组患者神经痛程度[7],VAS将疼痛程度以0～10共11个数字表示,0分代表完全无痛,10分代表难以忍受剧痛,分数越高代表疼痛程度越严重;(3)神经传导情况:治疗前及治疗2周后,多伦多临床神经病变评分(TCSS)评定神经传导情况,TCSS包含上下肢症状、深腱反射、脚趾感觉测量3部分,共计19分,分数越高代表神经传导情况越差[8];(4)不良反应发生率:治疗期间记录两组患者头晕恶心、胃肠道反应及呼吸抑制等不良反应发生率。

1.4 数据分析

2 结果

2.1 两组患者血糖水平比较

治疗前,两组患者空腹血糖及餐后2h血糖水平无统计学差异(P>0.05);治疗2周后,两组患者空腹血糖及餐后血糖水平较治疗前降低(P<0.05);其中两组患者空腹血糖及餐后血糖水平无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者血糖水平比较

2.2 两组患者疼痛程度比较

治疗前及治疗1周后,两组患者VAS分数相近(P>0.05);治疗1、2、3周后,两组患者VAS评分较治疗前均降低(P<0.05);其中治疗2、3周后观察组患者VAS分数较对照组更低(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者VAS评分比较分)

2.3 两组患者神经传导情况比较

治疗前,两组患者TCSS分数相近(P>0.05);治疗2周后,两组患者TCSS分数较治疗前降低(P<0.05);其中观察组患者TCSS分数较对照组更低(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者TCSS分数比较

2.4 两组患者不良反应发生率比较

治疗期间,两组患者不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

糖尿病足患者体内高血糖水平是引起下肢神经痛的主要原因,临床主要表现为对称性远端疼痛,且下肢发生率更高[9],除持续灼烧性疼痛外还可出现痛觉超敏现象,即轻微触碰及引发痛感,严重影响患者睡眠质量。当糖尿病足患者使用降糖药后,血糖迅速降低,因神经元长期处于高糖状态中,周围环境改变可引发血液动力学改变,进而导致神经缺血坏死,引发神经痛[10]。故糖尿病足伴下肢神经痛患者除降糖外还需使用镇痛药物减轻原先及血糖急剧改变后引起的神经痛。

过高血糖水平可引发神经氧化应激反应,神经细胞凋亡导致神经传递阻滞,患者初期表现为双足麻木、触感缺失,长期以往难以察觉行走过程中足底与地面剪应力变化,可因机械应力过高引发足部损伤。损伤后足部高糖低氧环境适合细菌生长,并降低白细胞活性,使足部损伤转变为溃疡引发糖尿病足[11]。因此治疗糖尿病足应尽快控制血糖,避免症状加重。本研究结果可见,治疗2周后两组患者空腹血糖及餐后血糖水平较治疗前降低,提示恩格列净降糖效果较好。恩格列净为非胰岛素依赖型降糖药,通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2减少肾小管对葡萄糖重吸收,增加其尿液排泄发挥降糖效果,因其不依赖胰岛素,故对餐后血糖也有降低作用[12]。其中两组患者空腹血糖及餐后血糖水平相近,提示普瑞巴林与羟考酮对血糖影响较小,普瑞巴林为抗癫痫药物,羟考酮为阿片受体激动剂,两者对于血糖均无影响。

高血糖引起神经氧化应激损害后,神经突触前膜钙离子通道异常开放,引发兴奋产生痛觉超敏,同时神经病变损害脑干对异常兴奋的下行抑制作用,使超敏痛觉完全传递至大脑形成下肢神经痛[13]。本研究结果可见,治疗1、2、3周后两组患者VAS评分较治疗前均降低,提示普瑞巴林与羟考酮均可减轻患者神经痛症状,羟考酮通过激动阿片受体阻止痛觉冲动传导发挥镇静镇痛作用,普瑞巴林通过抑制中枢神经系统钙离子通道开放阻止兴奋递质释放引发痛觉传导发挥镇痛作用[14]。其中观察组患者治疗后2、3周VAS分数较对照组更低,提示普瑞巴林抑制神经痛效果强于羟考酮,分析原因,神经突触前膜钙离子通道异常开放是糖尿病足伴下肢神经痛患者神经痛最主要原因,普瑞巴林抑制钙离子内流,可有效阻止下肢神经痛冲动产生,减轻神经痛症状;同时脑干下行抑制作用损坏,而羟考酮通过抑制痛觉传导发挥镇痛效果,难以完全发挥其治疗效果,神经痛镇痛效果弱于普瑞巴林。

高糖环境下神经细胞氧化应激损害、各离子通道异常开放、血液动力学改变引发神经供血不足等原因共同作用引发神经传导延迟[15]。本研究结果可见,治疗2周后,两组患者TCSS分数较治疗前降低,提示两种治疗方案均可改善患者神经传导情况,恩格列净通过降糖作用改善腓总神经周围高糖环境,避免进一步氧化应激损伤,而血糖急剧降低引发血液动力学改变造成的神经痛由普瑞巴林与羟考酮阻断,避免引起患者疼痛反应加重对睡眠质量产生影响,利于患者预后。其中观察组患者TCSS分数较对照组更低,提示普瑞巴林恢复患者神经传导效果较羟考酮更强。分析原因,普瑞巴林可抑制神经钙离子通道异常开放抑制,减轻神经痛效果更好,可降低其引起的不良情绪及压力,保证患者充分休息,加速神经修复进而恢复神经传导情况。

羟考酮为强效阿片类镇痛药物,对于中枢神经抑制作用较强,可引起呼吸抑制、便秘、皮肤瘙痒等阿片类药物不良反应,普瑞巴林不良反应多较轻微,且不引发中枢神经系统相关不良反应。本研究结果可见,治疗期间两组患者不良反应发生率相近,可能与羟考酮剂型为缓释片[16],血药浓度较稳定,引发不良反应较少可能与样本数量较少有关。

综上所述,普瑞巴林联合恩格列净用于糖尿病足伴下肢神经痛患者可有效改善患者神经痛症状,改善患者神经修复,安全性较高。