依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中疗效与安全性的荟萃分析

刘菁芸

(武夷山市立医院神经内科,福建 武夷山 354300)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)在临床上是一种最为常见的、多发性的卒中类型,具有较高的致残率、复发率以及病死率,对患者的生存质量产生了重大的影响,同时,造成了患者家庭和社会的沉重负担[1-3]。对于急性缺血性卒中的治疗手段而言,有溶栓与血管内治疗的再灌注治疗和神经保护这两种,而神经保护则是治疗缺血性卒中的有效策略之一[4-6]。依达拉奉右莰醇主要是一种新研制出的神经保护剂,也是一种复合制剂,其是综合了依达拉奉和右莰醇两种药效,与单独的依达拉奉进行比较,依达拉奉右莰醇可以起到协同的作用,增强药效,长时程治疗可能具有更好的效果[7-8]。为进一步明确在急性缺血性卒中(AIS)患者中使用依达拉奉右莰醇进行治疗后的临床疗效和安全性,解决既往研究病例数量较少等不足,就现有的研究结果,对其进行评价与分析。

1 资料和方法

1.1 检索策略

文献语种限中文与英文,中文以“依达拉奉右莰醇”为检索词,英文以“Edaravone Dexborneole”为检索词。检索时间段为建库至2022年7月。数据库含万方、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、中华医学期刊全文、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、BMJ。 对已检索到的相关文献进行逐一的查阅,访问到可能符合纳入标准的相关文献[4]。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:(1)随机对照试验(RCT);(2)急性缺血性卒中(AIS)患者;(3)研究组为常规治疗方案+依达拉奉右莰醇,对照组为常规治疗方案;(4)结局指标:两组均符合神经功能缺损(NIHSS)评分或Barthel(BI)指数评分或改良Rankin(mRS) 量表评分或不良反应发生率。

排除标准: (1)非RCT研究,如患者病例、指南及专家共识等进行对照研究;(2)结局指标的数据为非连续型变量数据,不良反应发生率除外;(3)不严谨的试验设计研究,如试验组与对照组的不平衡率等[5];(4)文献具有综述性、不完整的数据及数据的重复的特性[5]。

1.3 资料筛选和质量评价

1.3.1 资料筛选

依照纳入标准与排除标准由两位不同的评价员分别对筛选相关文献。具体流程如下:(1)初筛:对文献的标题与摘要进行预览,消除掉不符合的研究内容、回顾、动物或体外测试以及报告的不良反应等;(2)阅读全文:对可能有资格获得检测的文献进行阅读和分析,以确定是否符合标准;(3)异议处理:在过程中,由两位评价员筛选出现异议者再进行取舍[1]。

1.3.2 数据提取

由两位独立的研究人员提取在纳入文献中的相关数据资料,如研究基本信息、结局指标等。资料提取完成后,两名研究者实施交叉核对,出现不一致时,由二者达成共识后裁定。

1.3.3 统计学分析

使用RevMan 5.2软件对数据进行统计学分析。二分类变量则是采用比值比(OR),连续性变量采用标准化均数差(SMD),两者均以95%CI 表示。使用P值和I2检验,对各研究的结果进行异质性的检验。P≥0.05且I2<50%,则可以说明组间具有异质性。以固定效应模型(Fixed Effects Model)实施荟萃研究。P<0.05且I2≥50%,即说明组间具有异质性,以随机效应模型(Random effects model)实施荟萃研究。 如各研究间存在异质性,采用敏感性分析等方法,对研究中产生异质性的原因进行研究,对可能导致异质性的因素进行亚组分析[6]。采用Stata 12.0实施Egger法或Begg法等检验,对各项研究进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

参照检索策略,共收集108篇中英文文献,通过其他的途径,补充获得相关文献0篇。使用endnote文献管理软件去重后剩余70篇。通过阅读文题和摘要,排除不满足纳入标准或中英文重复文献后剩余15篇,经全文的阅读以及不断的筛选后,最终需要纳入文献共11篇,其中中文9篇和英文2篇。见图1。

图1 文献检索策略

2.2 文献质量评价

借助Cochrance协作网的偏倚风险评价工具对所得11篇文献[7-15]实施质量评价,评价结果详见表1。

表1 纳入研究质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗14d后神经功能缺损评分量表(NIHSS)评分

10个研究[9-12]均是在治疗14d前后进行NIHSS评分的研究,研究对象2122例(研究组1065例/对照组1057例),纳入文献的基本资料详见表2。各项研究具有异质性(I2=97%,P<0.001),采用随机效应模型进行统计分析。结果表明,在改善14dNIHSS评分上依达拉奉右莰醇组与常规治疗组存在统计学差异[总体效应SMD=-1.04,95%CI:(-1.71,-0.37),P=0.002],且优于常规治疗组。通过Begg法对结果进行检验,Pr>Z=0.074>0.05,说明无统计学意义,即在这个研究中,不存在明显的发表偏倚。详见图2。

表2 纳入文献的基本资料情况

图2 两组治疗14d后NIHSS评分变化值比较的Meta分析

2.3.2 改良Rankin量表(mRS) 评分

4个研究[13-16]均研究了治疗14d前后的mRS评分,共纳入患者270例(研究组135例/对照组135例),纳入文献的基本资料详见表3。各项研究具有异质性(I2=98%,P<0.001),采用随机效应模型进行统计分析见图2。结果表明,在改善14dmRS评分上依达拉奉右莰醇组与常规治疗组具有统计学差异[总体效应SMD=-2.58,95%CI:(-5.34,0.17),P=0.07],且优于常规治疗组,见图3。通过Begg法对结果进行检验,Pr>Z=0.308>0.05,说明无统计学意义,即在这个研究中,不存在明显的发表偏倚。

表3 纳入文献的基本资料情况

图3 两组治疗14d后mRS评分变化值比较的Meta分析

2.3.3 BI指数评分

3个研究[17-21]均研究了治疗14d前后的BI指数评分,共纳入患者338例(研究组169例/对照组169例),纳入文献的基本资料详见表4。各项研究具有同质性(I2=33%,P<0.00001),采用固定效应模型对本研究数据进行统计分析,见图3。结果表明,在改善14dBI指数评分上依达拉奉右莰醇组与常规治疗组具有统计学差异[总体效应SMD=3.18,95%CI:(2.85,3.50),P<0.001〗,且优于常规治疗组,见图4。通过Begg法对结果进行检验,Pr>Z=1.000>0.05,说明无统计学意义,即在这个研究中,不存在明显的发表偏倚。

表4 纳入文献的基本资料情况

图4 两组治疗14d后BI指数评分变化值比较的Meta分析

2.3.4 不良反应发生率

8个研究[7-10,13,14,16,17]均对治疗后的不良反应发生率进行分析,共纳入患者1992例(研究组100例/对照组992例),纳入文献的基本资料详见表5。各项研究均具有同质性(I2=3%,P=0.40),采用固定效应模型对本研究数据进行统计分析,见图3。结果表明,在不良反应发生率上依达拉奉右莰醇组与常规治疗组无差异[总体效应SMD=1.09,95%CI:(0.82,1.44),P=0.56],见图5。通过Begg法对结果进行检验,Pr>Z=0.707>0.05,说明无统计学意义,即在这个研究中,不存在明显的发表偏倚。

表5 纳入文献的基本资料情况

图5 两组治疗不良反应的发生率比较的Meta分析

3 讨论

依达拉奉属于一种自由基清除剂以及脑保护剂,可与自由基结合,从而保护细胞结构。因此被日本卒中管理指南推荐用于治疗急性缺血性卒中患者的治疗。联用依达拉奉右莰醇的优势在于,能有效的抑制炎症反应,包括各类炎症的细胞因子以及趋化因子,减轻由于氧自由基与炎症因子对于神经血管单位造成的损伤,联合依达拉奉治疗后,进一步促进对神经元的保护与恢复。2020年7月3 0日,依达拉奉右莰醇注射用浓溶液属于我国Ⅰ类是创新药物,其被获准可以上市,适用于改善急性缺血性脑卒中所引起的神经症状,提高日常生活的活动能力以及改善其产生的功能障碍。中国医师协会中的神经内科医师分会脑血管病学组认为,依达拉奉右莰醇主要是通过多靶点进行阻断脑缺血级联反应,这有利于对缺血半暗带起到保护作用,在临床上值得进一步探索(II级推荐,B级证据)。本研究基于现有国内外的研究,拟进一步探索依达拉奉右莰醇应用于急性缺血性卒中治疗的临床效果以及安全性。研究结果显示,依达拉奉右莰醇组在14dNIHSS评分、mRS评分、BI指数评分等方面的改善均优于常规治疗组,且在不良反应发生率方面无组间差异。而本研究的局限在于,纳入研究中的部分指标研究周期不够长,其对治疗急性缺血性卒中的中长期获益情况尚不明确。综上所述,依达拉奉右莰醇至少在短期获益上优于常规治疗组,且不良反应发生风险未增加,可为治疗急性缺血性脑卒中提供新的、更有效的临床治疗手段,中长期获益情况值得进一步研究。