复发性流产血瘀证与血栓前状态相关性研究进展 *

张明月 王克华

（1.山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250011；2.山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，山东 济南 250011）

复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）发病率约为5%，是指与同一性伴侣发生连续2 次或2 次以上于妊娠24周前的妊娠丢失［1］。经现代研究［2］证实，较为明确的RSA 病因有遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病以及环境因素等，仍有约50%尚无法解释。病因尚不明确的RSA 被称为不明原因复发性流产（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。研究［3］表明，URSA 主要与凝血功能有关。而这些认识与中医学对血瘀证的认识一致。

1 RSA血瘀证与血栓前状态在致病机制上的研究进展

1.1 RSA 血栓前状态的致病机制近年来越来越多的学者开始关注RSA 与血栓前状态（Prethrombotic state，PTS）之间的关系［4］。PTS 导致RSA 的证据等级为Ⅰ级［5］。PTS 是指凝血因子与凝血抑制物比例失调而致凝血功能增强，纤溶功能降低的一种持续性高凝血状态，包括先天性和获得性两种类型：先天性PTS 与凝血和纤溶基因突变相关，获得性PTS 主要与抗磷脂抗体综合征（Antiphospholipid syndrome，APS）和获得性高同型半胱氨酸血症等其他可引起血液高凝状态的疾病有关［6，7］。目前，对PTS还没有统一明确的诊断标准。2016年中国《复发性流产诊治的专家共识》［8］推荐的PTS检测指标为凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原及D-二聚体、相关自身抗体、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物及同型半胱氨酸。

1.2 RSA 血瘀证的致病机制RSA 属中医学“滑胎”范畴，又称“数堕胎”，特点是屡孕屡堕、应期而堕，病因多种多样［9］。近年来在临床实践中，单用补虚法治疗RSA 效果差强人意，并且结合当今社会的生活特点，很多学者认为瘀血在RSA 发生发展中的作用不容忽视，一些医家也逐渐认识到瘀血与滑胎的相关性［10］。武颖等［11］对150 例RSA 患者进行中医辨证分型，血瘀证占比最高。卫爱武等［12］对300例URSA 患者进行证型分布规律研究，发现肾虚血瘀证例数占总例数的82.3%。

中医早在《灵枢·邪气脏腑病形》中就有瘀血导致滑胎的描述。《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》最早记载了活血化瘀安胎法。《普济方》中还提到血热致瘀而导致滑胎。上述古籍均提及血瘀、癥瘕导致滑胎的机制［13］。

1.3 RSA 血瘀证与PTS 发病机制的相关性《说文解字》里对“瘀”的释义为：“瘀，积血也”。微循环障碍导致血栓疾病，中医血瘀证也与微循环障碍有关。PTS下，全身各组织的循环灌注量减少，导致胎盘微循环灌注不足及代谢障碍，进而形成局部微血栓，造成胚胎缺氧缺血而发为流产。这些病理变化与中医血瘀证相吻合［14］。血瘀证可能与血液流变学异常、血流动力学障碍、血小板聚集增高或释放功能亢进、血液凝固性升高或纤溶性降低等有关，使血液呈现“浓、黏、凝、聚”的高凝状态［15］。PTS 与中医学的血瘀证均表现为血液高凝状态，二者的相似之处，使得PTS 可辨证为中医血瘀证或含血瘀证的本虚标实证，以活血法进行治疗［16］。

2 RSA血瘀证与PTS在治疗上的研究进展

2.1 RSA 血瘀证的治疗进展近10 年血瘀证与活血化瘀领域研究活跃，活血化瘀法在临床各科得到了广泛应用［17］。陈可冀院士认为活血化瘀之法是治疗血瘀证的基本用药大法［18］。贺晓霞等［19］治疗88例孕早期PTS所致RSA 患者，服用补肾化瘀方4 周后，保胎总有效率达89%。且活血化瘀中药能加快绒毛膜下血肿及胎盘后血肿的吸收［20］。中医补肾活血化瘀法治疗RSA 效果显著、优势突出，其机制主要为改善PTS、子宫动脉血流、免疫功能、血管内皮功能、子宫内膜容受性，提高抗心磷脂抗体转阴率等［21］。

2.2 RSA PTS的治疗进展在RSA患者的抗凝和抗血小板治疗中，阿司匹林和低分子肝素是常用药。阿司匹林可抑制血小板聚集及抗血栓形成，抑制前列腺素以及血栓素花生四烯酸的合成，缓解血管收缩，有一定的保胎功用［22］。低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，抑制凝血因子Xa，还抑制补体及补体介导的异常免疫反应，从而抑制血栓形成［23］。低分子肝素联合小剂量阿司匹林发挥协同作用，使RSA患者的血液高凝状态得到有效改善。Bao S H等［24］在一项治疗1096例患有APS的RSA妇女的研究中发现低剂量阿司匹林联合低分子肝素疗法能改善血浆D-二聚体水平，升高患者的活产率。治疗期间应注意过敏、出血、血小板减少及骨质疏松等不良反应［25］。

2.3 RSA 血瘀证与PTS的中西医联合治疗近年来，临床广泛应用抗凝西药联合中药治疗PTS 所致的RSA，安全有效、毒副作用小，能弥补单纯西药应用时剂量不能完全把握、同时存在许多不良反应的不足［14］。

高涛等［26］选取86 例PTS 所致的RSA 孕妇，在对照组常规西药治疗基础上应用养血活血安胎法，在凝血、纤溶指标及子宫动脉血流阻力值变化方面，研究组总有效率（90.7%）高于对照组（79.1%）。郭红玉等［27］纳入82 例URSA 患者，治疗组在对照组低分子肝素钠联合阿司匹林治疗基础上加服益肾化瘀方，在改善血浆D-二聚体水平、血小板聚集率（PAR）、子宫动脉阻力指数（RI）变化、血清-HCG 水平及妊娠结局方面治疗组表现优于对照组，且治疗组总有效率高于对照组。

3 讨论

RSA 患者因反复多次流产，血液易呈现高凝状态。RSA 患者PTS 与中医血瘀证认识一致。中医提倡预培其损，RSA 患者宜于孕前运用活血化瘀之法进行调理，同时检测凝血情况。对于孕后检测出凝血指标异常者，宜酌情给予活血化瘀药物治疗，衰其大半而止，有故无殒亦无殒也。运用中医药治疗RSA 效果显著，目前不足的是其作用机制尚不明确，中医中药作用通路及靶点研究处于初步探索阶段，可进一步研究探讨其作用机制，明确作用的通路、靶基因等微观效应。随着科学技术的发展，目前RSA 研究已深入细胞分子水平，将中医药治疗RSA 的眼光聚焦于医学前沿，相信在不远的将来，中医药治疗RSA效果显著的科学性将被详尽阐明。