中药调节肠道菌群对心血管疾病作用研究进展 *

唐 超 赵立志 罗 钢

（西南医科大学附属中医医院心血管内科，四川 泸州 646000）

随着人口不断增多和老龄化加重，慢性病已经成为全球公共卫生的主要支出负担。其中心血管疾病（Cardiovascular disease）又被称为人类第一大杀手。根据2020 年的中国心血管健康与疾病报告显示，我国约有3.3 亿心血管疾病患者；且由于不健康饮食、缺乏锻炼、吸烟等生活方式和危险因素的广泛流行，我国患有高血压病、高脂血症、糖尿病和肥胖症的绝对人数还在不断攀升，这将进一步提高我国心血管疾病的发病率和病死率，防治心血管疾病刻不容缓［1］。

近年的研究［2-5］显示，肠道菌群（Intestinal flora）与心血管疾病关系密切。肠道菌群结构、功能及肠道菌群代谢产物与心血管疾病的发生、发展、预后都有一定关系，部分菌群与疾病之间甚至有着显著的相关性。而是否能够通过调节肠道微生态治疗心血管系统疾病，目前尚无定论。研究［6，7］发现微生态制剂可以通过调节肠道菌群治疗心血管疾病，但作用机制尚不完全清楚，未取得突破性进展。

中华民族在5000年历史中创造了宝贵的中医学财富。随着现代科技的进步，中医中药并没有没落和消失，而是越来越受到中外各界人士的青睐。中药的使用有上千年的历史，积累了丰富的经验，早就有专家指出，中医中药对于预防和治疗慢性病有着巨大的优势，应该重视中药的开发和应用。国家和政府也越来越重视中医中药的发展。中医药在心血管疾病的防治领域取得了很多研究成果，并且已经广泛用于临床。经过不断深入研究，中药在治疗心血管疾病方面展现了作用靶点多、不良作用小、经济实惠等优势。近年来大量研究发现中药单药或复方制剂通过调节肠道菌群作用于心血管疾病，使疾病得到控制，本文对以上研究现状进行综述，为以后的研究提供参考。

1 理论基础

中医讲究整体观念和辨证论治。整体观念认为人体脏腑、经络、皮肉、骨等系统是一个有机联系的整体，不可割裂，它们之间相互影响、相互制约。因此中医治病注重脏腑、经络之间的内在关系，故而有“有诸于内，行诸于外”“司外揣内”的说法。心与小肠之间存在表里关系，二者密不可分，因此在脏腑功能上会相互影响。整体观念还包括天人合一，人不是一个单独的个体，从出生开始，人与环境即是一个整体。环境会从各个方面影响人类（如饮水、食物、空气、土壤等），环境变化会导致人类生活习性变化、影响人类健康等。

人体肠道菌群与生活的地区环境息息相关，不同地区人群肠道菌群种类有明显的差异性［8］；在同一环境中生活的人群，从青少年一直到中年时期除受到饮食习惯、严重疾病等干扰外，肠道菌群基本稳定，而随着衰老的到来，肠道菌群的结构有较明显的变化［9］。中药属于天然药物，直接来源于自然，古代医家通过大量的临床实践总结出药物使用的经验，长期以来治愈了大量的疾病，一味药往往能够作用于多个脏腑。中药主要是口服，通过消化道分解吸收而产生作用，因此可以直接充分地作用于肠道菌群。一种中药由于成分多样，往往具有生物多效性，对不同的菌群产生不同的作用效果，起到调节肠道菌群的作用；反过来中药发挥作用，也依赖于肠道菌群的代谢和转化，二者相辅相成［10］。

2 中药调节肠道菌群和血脂的关系

血脂异常是冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险因素之一，因此控制血脂在心血管疾病预防和治疗中有重要意义。新的研究［11］发现，肠道菌群与宿主自身的能量代谢和转化密切相关，并通过多种机制影响宿主的健康，肥胖症、糖尿病等代谢性疾病的发生都与之相关。谢珍等［12］通过对高脂大鼠灌胃纳豆红曲灵芝复方制剂发现，模型组粪便中乳酸杆菌和双歧杆菌数量明显降低，而实验组粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌有明显增加，差异具有统计学意义；同时发现该复方制剂可以显著降低血脂水平。刘敏等［13］采用藤三七皂苷对高脂饮食大鼠灌胃6周，结果显示实验组较模型组三酰甘油、低密度脂蛋白水平均有明显下降；而通过大鼠肠道菌群水平分析发现，与模型组相比，实验组葡萄球菌、乳球菌、瘤胃球菌等菌群丰度降低，异杆菌属（Allobaculum）、拟普雷沃菌属（Alloprevotella）丰度升高。而Allobaculum 可以降低代谢综合征炎症反应，Alloprevotella则可以产生短链脂肪酸（SCFA）；SCFA与代谢综合征呈负相关。实验表明藤三七皂苷可以通过调节肠道菌群改善大鼠血脂状况。以上研究通过观察肠道菌群的变化，证明了中药可以调节肠道菌群。

随着高通量测序被广泛应用到肠道菌群的研究中，研究者能够从微生态的角度更加宏观地分析肠道菌群。刘思颖等［14］采用黄芩苷对高脂饮食小鼠模型灌胃5 周，检测大鼠血脂、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、内毒素水平，采用高通量测序的方法检测肠道菌群。结果显示，模型组与黄芩苷组血脂水平差异无统计学意义，但与模型组比较，黄芩苷高剂量组炎症指标和内毒素水平均显著下降，提示黄芩苷可以降低小鼠炎症因子；肠道菌群分析结果则表明，黄芩苷低剂量组有害菌群丰度降低、G-/G+比值降低，证实黄芩苷可以降低内毒素、炎症因子水平、调节肠道菌群物种丰度。另有实验［15］给予高脂大鼠服用保和丸后发现，高剂量保和丸能够有效降低模型大鼠总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，同时能够显著增加肠道菌群α多样性；从具体菌群结构上来讲，高剂量保和丸能够增加因高脂饮食而减少的菌属（如双歧杆菌目、脱硫弧菌目等），与此同时减少红蝽菌科等菌属；故保和丸可以通过调节肠道菌群起到调节血脂的作用。无独有偶，李爽［16］发现陈皮提取物可以改善高脂大鼠血脂异常，并与剂量大小无明显相关性。其利用16S rDNA 技术对肠道菌群检测，发现陈皮提取物可以改善菌群结构。陈皮提取物组硬壁菌门数量增多，拟杆菌门、变形菌门减少，肠道菌群逐渐趋于正常组水平，较模型组有明显区别。马嫚［17］使用黄连解毒汤与抗生素对高脂小鼠模型进行对比干预，发现高脂小鼠肠道菌群生物多样性和物种丰度较其他组均升高，但益生菌明显减少；而高剂量的黄连解毒汤可以将小鼠肠道中的双歧杆菌和乳酸杆菌增加数倍，相对应的广谱抗生素并无同样效果，反而抑制了益生菌生长。贺凯［18］通过对黄连生物碱调脂的机制研究发现，黄连生物碱可能通过多途径起到减肥效果：（1）通过减少肠杆菌的数量而减少脂多糖（LPS）生成，同时修复肠道黏膜通透性，减少LPS 释放入血；（2）通过抑制LPS/TLR-4 信号通路，减少炎症因子分泌；（3）黄连生物碱可以抗内毒素毒性。

3 中药调节肠道菌群和冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系

冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary atherosclerotic heart disease，CHD）简称冠心病，是由于冠状动脉发生粥样硬化引起血管狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死的心脏病。近年来，学者［19］研究发现肠道微生态的状况对冠心病发生有重要关系，认为主要的原因有以下三点：（1）感染和炎症。在动脉粥样硬化的大鼠模型中，发现衣原体侵袭血管内皮后加速了泡沫细胞形成、平滑肌增殖和血管的钙化；此外人们还发现动脉粥样硬化斑块中出现了与肠道细菌同种的DNA；这些感染会引起IL-6、TNF-α 等炎性因子的产生，并加重动脉粥样硬化。（2）肠道菌群产生的代谢产物如氧化三甲胺（TMAO）、SCFA 与动脉粥样硬化相关。TMAO 甚至被认为是一项预测远期心血管风险的重要指标，而产SCFA菌群的减少被认为与动脉粥样硬化加重有关。（3）肠道菌群可以通过调节相关信号通路调节胆汁酸盐，进而影响血脂的调节。陈维等［20］将110 例冠心病不稳定性心绞痛（UA）患者随机分为大柴胡汤+西药组和单纯西药组，同时与正常人群作对比发现，治疗14 d 后大柴胡汤增加了有益菌群的种类和丰度，并通过调节菌群起到保护UA患者心脏的作用。郭宗耀［21］研究指出，给予血瘀证冠心病大鼠模型养心通脉方灌胃后，大鼠血液流变指标、血脂指标均有明显改善，肠道菌群中乳酸杆菌和双歧杆菌较模型组升高，维持了肠道菌群多样性，说明中药可能通过多靶点调整肠道菌群而达到治疗冠心病的目的。程艳等［22］研究发现，黄芩汤可以调控G 蛋白偶联受体APJ 的内源性配体（Apelin-13）、胃饥饿素（Ghrelin）及肥胖抑制素（Obestatin）的体内表达水平和调控肠道菌群构成，并通过上述两个靶点对冠心病起到治疗作用，可明显改善患者临床症状。贾思涵［23］研究证实中成药参元丹可降低UA 患者围手术期体内TMAO 水平，抑制氧化应激和炎症反应，故而参元丹可通过改善肠道微生态对围手术期UA患者的心肌起到保护作用。

4 中药调节肠道菌群和高血压病的关系

目前，关于高血压病与肠道菌群关系的研究，仍然主要关注肠道菌群代谢产物、炎症-应激反应与高血压病的相关性。蔡光泽等［24］研究发现，苦荞可以调节自发性高血压病大鼠模型的血压，降低平均血压水平20%以上，并且能够明显降低大鼠体质量；在调节肠道菌群方面，苦荞提高了菌群微生物多样性，使厚壁菌门、拟杆菌门丰度发生了明显改变，其他主要菌属都有一定程度的变化。该研究认为苦荞有减轻肠道菌群失调的作用，从而减轻大鼠的肥胖程度，最终达到控制血压的目的。齐容［25］发现，老年高血压病患者服用车前子粗多糖后，舒张压和收缩压均有明显下降；分析患者肠道菌群发现，车前子粗多糖可以增加多形拟杆菌和双歧杆菌拷贝数，并未明显抑制其他菌群，说明车前子多糖可以通过调节肠道微环境影响老年人血压水平，且无毒副作用。

5 中药调节肠道菌群和心力衰竭的关系

心力衰竭是指心脏收缩和（或）舒张功能发生障碍而引起的一系列症状的临床综合征，中医治疗心力衰竭已经有上千年的历史。夏相宜等［26］研究发现心力衰竭患者经过艾灸联合四磨汤干预后，与对照组相比，治疗组心力衰竭炎症反应减轻的同时，紊乱的肠道菌群得到了纠正，并且临床症状和生活能力得到了明显改善。赵震宇等［27］研究发现参附注射液可以通过调节心力衰竭大鼠肠道菌群丰度和多样性改善心力衰竭状态，并且推测与产乳糖酶细菌和产短链脂肪酸细菌增殖有关。李洁白等［28］研究发现补阳还五汤可以降低心力衰竭大鼠血清TMAO水平和改善肠道菌群，而TMAO升高被认为会增加心力衰竭患者病死率和心血管事件风险。卢永康等［29］发现四君子汤可以改善心力衰竭大鼠心功能、抑制心肌纤维化，同时可以改善心力衰竭大鼠菌群失衡的情况。

6 结语

中医药是治疗疾病的宝库，对疾病的治疗做出了巨大的贡献。但我们仍应正视现实，目前中医药治疗疾病的很多机制尚未阐明，需要去进行更多的挖掘；且我们对肠道菌群知之甚少，心血管疾病和肠道菌群的关联性也并不清晰；中药作为多靶点的天然药物，治疗心血管疾病存在一定优势，如何发现三者之间的关联，找到具体的治疗靶点，则成为以后研究的目标。