信迪利单抗致甲状腺功能减退继发大量心包积液的病例分析

吴玉佩,尹岳松,方灵芝,张丽娜

0 引言

信迪利单抗是一种高选择性全人源IgG4单克隆抗体[1],是中国国产的免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs),已获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准,用于治疗经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、鳞状和非鳞状非小细胞肺癌[2]。信迪利单抗常见的不良反应包括肺炎、腹泻、结肠炎、肝炎、肾炎、内分泌疾病、皮肤不良反应、输液反应等[3]。本文通过1例应用信迪利单抗后出现甲状腺功能减退继发大量心包积液的案例,探讨免疫相关性甲状腺功能减退以及甲状腺功能减退性心包积液的发生特点、临床表现及处理原则,旨在为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者,男,72岁,于2020年5月诊断为“胃癌伴淋巴结转移”,组织活检提示为印戎细胞癌及低分化腺癌。患者既往高血压病史5年,无内分泌疾病病史,无食物、药物过敏史。于2020年6月5日至2020年11月6日接受奥沙利铂联合替吉奥化疗7个周期,化疗后出现重度骨髓抑制,给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子升白细胞、重组人血小板生成素注射液升血小板及输注血小板治疗后好转。在第3周期、第6周期化疗前,对患者进行全面复查,疗效评价为部分缓解(Partial remission,PR)。

胃底活检组织免疫组化染色(2020年12月):MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+),HER-2(0);行PD-L1检测PD-L1(CPS):1.36。结果提示,患者不适合免疫治疗单药维持治疗,且无应用靶向药物指征,可选择免疫治疗联合化疗。经家属同意后,患者于2020年12月17日开始接受静脉滴注信迪利单抗(200 mg,d1,q21d)联合口服替吉奥(60 mg,bid,d1-14,q21d)全身治疗。治疗前监测甲状腺功能:总三碘甲状腺原氨酸(Total triiodothyronine,TT3)2.1 nmol/ml(正常参考值:1.3～3.1 nmol/ml),总甲状腺素(Total thyroxine,TT4)124.7 nmol/ml(正常参考值:66～181 nmol/ml),游离三碘甲状腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)4.12 pmol/ml(正常参考值:3.1～6.8 pmol/ml),游离甲状腺素(Free thyroxine,FT4)14.81 pmol/ml(正常参考值:12～22 pmol/ml),促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)1.04 μIU/ml(正常参考值:0.27～4.2 μIU/ml),甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)96.15 IU/ml(正常参考值:0～34 IU/ml)。检查结果显示,除TPOAb高于正常值外,其余均正常。患者于第2个周期治疗前复查甲状腺功能(2021年2月21日),提示:TT3 1.01 nmol/ml,TT4 37.36 nmol/ml,FT3 2.35 pmol/ml,FT4 6.18 pmol/ml,TSH 12.92 μIU/ml,TPOAb 395.3 IU/ml。患者同时出现乏力的症状,临床考虑为信迪利单抗所致的甲状腺功能减退,给予左甲状腺素钠片(25 μg,qd)替代治疗,5 d后加量至37.5 μg/d。2021年2月25日、2021年3月22日、2021年4月16日患者继续接受静脉滴注信迪利单抗联合口服替吉奥治疗3个周期,于第5个周期治疗前(2021年5月11日)复查,FT3、FT4和TT3、TT4均已恢复至正常范围。2021年6月10日完成第6个周期治疗,疗效评价为疾病稳定(Stable disease,SD),总体评价为PR。后续患者停用信迪利单抗免疫治疗,继续居家口服替吉奥单药治疗,2021年7月6日复查甲功,FT3、FT4和TT3、TT4均在正常范围。

2022年3月20日,患者外院行心脏彩超发现大量心包积液,无胸闷、气短,无咳嗽、咳痰,无发热,为进一步诊治于2022年3月21日再次入我院。入院后查体:体温36.5 ℃,脉搏60次/min,呼吸19次/min,血压126/68 mmHg;实验室检查:肌钙蛋白T、氨基末端B型利钠肽前体(BNP)、尿液分析均未见明显异常;心脏彩超示:大量心包积液(左室后壁后方、右室前壁前方、左室侧壁侧方、心尖部心包腔内分别可见7.5 mm、30.6 mm、35.8 mm、12.5 mm液性暗区),EF 56%;复查甲功六项:TT3<0.3 nmol/ml,TT4<5.4 nmol/ml,FT3 0.567 pmol/ml,FT4 1.37 pmol/ml,TSH>100 μIU/ml,TPOAb 34.82 IU/ml,提示甲状腺功能减退。追问用药史,发现患者自行停用左甲状腺素钠片7个月,有畏寒、乏力症状,无水肿,短期内体重增加2 kg。患者无其他引起心包积液的高危因素,考虑患者心包积液可能与甲状腺功能减退相关,加用左甲状腺素钠片25 μg/d,3 d后复查心电图无异常,无心悸等症状,将左甲状腺素片加量至50 μg/d,以后每3～5 d加量12.5 μg,直至87.5 μg/d,每次加量前监测心电图无异常。患者自述服用左甲状腺素钠片后乏力感和畏寒缓解;入院10 d后复查心脏彩超,心包积液较前减少(左室后壁后方、左室侧壁侧方、右房顶部、右室前壁前方、近心尖部心包腔内分别可见深约8.1 mm、17.4 mm、13.0 mm、19.0 mm、13.6 mm液性暗区);TT3 0.749 nmol/ml,TT4 39.48 nmol/ml,FT3 1.54 pmol/ml,FT4 5.01 pmol/ml,TSH>100 μIU/ml,TPOAb 27.55 IU/ml,提示甲状腺功能较前好转。2个月后电话随访,患者当地医院复查甲功恢复至正常,心包积液较前明显减少。

2 讨论

2.1 信迪利单抗致甲状腺功能减退的关联性评价 本例患者既往无内分泌疾病病史,且未发现肿瘤侵犯甲状腺。使用替吉奥联合信迪利单抗治疗前患者甲状腺功能正常,第2个周期治疗前,实验室检查示T3、T4、FT3、FT4降低,TSH升高,同时出现畏寒、乏力的临床症状,符合甲状腺功能减退的诊断,甲状腺功能减退的发生与信迪利单抗联合替吉奥化疗有时间相关性。合并用药替吉奥的主要不良反应为骨髓抑制、消化道副反应、心脏毒性、黏膜副反应以及手足综合征等,说明书及文献报道均无导致甲状腺功能异常的记录,且患者既往使用奥沙利铂联合替吉奥化疗时,甲状腺功能并未出现异常,因此可除外其他药物因素的影响。甲状腺功能减退是信迪利单抗已知的不良反应类型,给予左甲状腺素钠替代治疗后,患者甲状腺功能逐渐恢复。根据国家药品不良反应监测中心的药物不良反应关联性评价标准[4],可判断本例患者甲状腺功能减退“很可能”由信迪利单抗导致。根据美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版,本患者的甲状腺功能减退为2级。本例患者末次住院治疗9个月后,因大量心包积液再次入院,入院后甲状腺功能减退诊断明确,心包积液由左甲状腺素治疗效果明显,且除外其他引起心包积液的高危因素,可确定甲状腺功能减退性心包积液的诊断。

2.2 信迪利单抗致甲状腺功能减退的临床特点 研究显示,ICIs联合治疗时,甲状腺功能异常的发生率为10%～20%,发生风险是单药治疗的3倍[5-6]。一项关于使用不同ICIs后内分泌功能障碍的发生率的Meta分析显示,甲状腺功能减退的总体发病率为6.6%,并且发生率与肿瘤类型没有显著相关性[6]。ICIs所致的甲状腺功能损伤多数症状较轻或无症状,大多数分级为1～2级,且发病时间较早,通常为初次给药后2～6周,但也可发生在停药后3年[7]。信迪利单抗说明书记载其导致甲状腺功能减退的发生率为15.5%,3级以上的发生率为0.1%,发生的中位时间为101.5 d(范围:14～544 d),中位持续时间为92 d(范围:2～802 d)。该患者甲状腺功能减退发生在信迪利单抗首次用药2个月后,与说明书相符。

甲状腺功能减退有可能影响其他器官系统,临床表现复杂多样,从无症状和亚临床症状到明显的多器官衰竭,最常见的症状是畏寒、疲劳、体重增加、便秘等。心包积液是甲状腺功能减退的一种罕见而严重的并发症[8]。在严重、长期和先天性甲状腺功能减退患者中,心包积液的发病率高达80%,而在早期和轻度甲状腺功能减退患者中,心包积液的发病率仅为3%,极少为大量心包积液或心包填塞[9]。甲状腺功能减退引起的心包积液起病隐匿,进展缓慢,大部分心包积液无症状[8,10],部分可伴有非特异性症状,如呼吸困难、咳嗽、胸痛、水肿、恶心、声音嘶哑、吞咽困难和疲劳等[11],若治疗不及时,可引起心包填塞或死亡[12]。心包疾病也是ICIs已知的一种罕见心脏免疫相关不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)[13],多数临床表现严重且危及生命。Harada等[14]报道了1例肺鳞癌患者在使用帕博利珠单抗治疗1个周期后,迅速出现大量心包积液而无其他irAEs,经心包穿刺引流和糖皮质激素免疫抑制后好转,考虑为免疫直接介导的心脏毒性。检索国内外数据库,截至2022年12月,尚无ICIs导致甲状腺功能减退累及心脏而继发大量心包积液的报道。

2.3 信迪利单抗致甲状腺功能减退的发生机制 ICIs诱发甲状腺功能减退的发生机制尚不明确。研究表明,irAEs可能由细胞毒性T淋巴细胞、自身抗体和细胞因子等多种途径共同介导,而内分泌腺血供丰富,可能增加了对该机制的敏感性[7,15],甲状腺作为重要的内分泌腺,也成为较常受累的靶点之一。另有研究显示,Ipilimumab治疗后,甲状腺自身抗体阳性的患者继续接受PD-1抑制剂治疗,甲状腺功能障碍的发生率为54.6%,而自身抗体阴性患者的发生率仅为14.3%,并且产生自身抗体的患者显示出更好的生存率,因此,甲状腺自身抗体可能也在ICIs介导的甲状腺组织破坏中发挥作用[16]。本患者在免疫治疗开始前测得TPOAb为96.15 IU/ml,呈阳性,这可能是其发生甲状腺功能减退的危险因素之一。

甲状腺素是维持心血管系统的重要激素,甲状腺功能减退直接作用于心包毛细血管内皮层,引起肥大细胞释放组胺[8],增加心包毛细血管对白蛋白的通透性,减少白蛋白流入淋巴系统,还会导致心包内的胶体渗透压增加,降低心包间隙和心包间的胶体渗透压梯度,最终导致心包腔积液的产生[9,17]。

免疫反应具有持续性,ICIs的药效学效应远远大于其药代动力学半衰期。Wang等[18]观察到单次静脉输注信迪利单抗4周后,PD-1受体占用率仍超过95%。这可能对其免疫相关的毒性也有一定的影响,信迪利单抗停药后,可能仍对甲状腺有免疫破坏作用。本例患者出现大量心包积液,可能因为:①ICIs所致的甲状腺功能损伤多数不可逆转,需要终身替代治疗,7个月前患者自行停用左甲状腺素钠片,机体长期处于甲状腺激素的缺乏状态;②信迪利单抗停药后,仍对甲状腺有一定免疫破坏作用,可能加重甲状腺功能减退。

2.4 治疗与监护 irAEs的管理不同于传统癌症治疗的不良反应。irAEs的治疗通常包括使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂进行免疫抑制、对症治疗以及暂停ICIs或永久停药。《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)》建议1～3级免疫相关性甲状腺损伤不需要使用糖皮质激素治疗[7];多项指南指出,2级及以上甲状腺损伤的患者需暂停ICIs治疗,直至不良反应恢复至0～1级[7,19-20],也有指南认为,发生2级irAEs时,可继续免疫治疗[21]。另有研究发现,ICIs诱导的甲状腺irAEs与癌症患者更好的总体生存率相关[22]。牛晓强等[23]和杨春艳等[24]报道,ICIs治疗后,出现2～3级甲状腺功能减退的患者在左甲状腺素钠替代治疗的基础上继续免疫治疗,患者病情基本可控。根据《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[25],该患者使用信迪利单抗后出现的甲状腺功能减退属于原发性临床甲状腺功能减退,左甲状腺素钠是甲状腺功能减退的首选治疗药物。因此,本例患者在信迪利单抗治疗1个周期后出现2级甲状腺功能减退,左甲状腺素钠片治疗的同时继续行免疫治疗。

根据2015年欧洲心脏病学会心包疾病管理和诊断指南[26],心包积液的患者都应该排除甲状腺功能减退。甲状腺功能减退引起的心包积液,可通过甲状腺激素替代治疗逆转,治疗后大多数能完全吸收,不需常规进行心包穿刺抽液治疗。需要注意的是,甲状腺功能减退性心包积液时,心脏对甲状腺素高度应激,在使用甲状腺片后,患者的心肌代谢耗氧量和心输出量会增大,心脏负荷加重,缺血性心脏疾病的发生风险增加,所以替代治疗要从小剂量开始,逐渐增加至最适宜剂量,以甲状腺功能减退和心包积液在临床上得到控制,而且以心脏能够耐受为准,不能单纯依靠血清T3、T4、TSH水平决定[10]。因此,该患者即使在T3、T4严重缺乏的情况下,仍以左甲状腺素钠25 μg/d为初始剂量,在保证心脏无异常的情况下逐渐加量至87.5 μg/d,经治疗后患者临床症状缓解,甲状腺功能逐渐恢复正常,心包积液明显减少。

综上所述,《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)》推荐ICIs相关性甲状腺功能减退要在干预治疗4～6周后监测甲状腺功能,根据结果调整随访时间[7]。甲状腺功能减退多数是不可逆转的,需要终身替代治疗和随访。该患者信迪利单抗治疗结束后,忽视甲状腺功能减退的治疗和随访,自行停用左甲状腺素钠片,导致大量心包积液产生,威胁患者生命。因此,临床医师、药师应加强医患沟通,督促患者定期规律复诊,开展用药安全的宣传教育,提高患者的用药依从性,减少严重不良事件的发生。