卵巢早衰合并干燥综合征、桥本甲状腺炎1例并文献复习

何宇盟,马亮亮,孙祥囡,关敬范,贾治林,刘 蕾,韩 旭,赵萌萌

0 引言

卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)指发生在40岁之前的闭经,在一般人群中发病率为1%～3%,是一种严重影响女性身心健康的生殖内分泌疾病,常伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的低雌激素症状,如潮热多汗、面部潮红、性欲低下等[1]。40%的POF女性合并自身免疫性疾病[2]。自身免疫性疾病筛查在一定程度上可以预测卵巢早衰的发生。卵巢早衰合并系统性红斑狼疮、类风湿关节炎均有报道,但合并干燥综合征(Sjogren′s syndrome,SS)未见报道。本文报道1例我院收治的卵巢早衰合并干燥综合征、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)多系统损害的自身免疫性疾病病例,以提高临床医生对此类疾病的认识。

1 病例资料

患者,女,43岁,2022年10月25日于大连医科大学附属第一医院风湿免疫科门诊就诊。既往诊断:干燥综合征、卵巢早衰、桥本甲状腺炎、亚临床甲状腺功能亢进症,2015年于我院确诊。患者病史8年,平素口服硫酸羟氯喹(0.2 g,2次/d)、白芍总苷(0.6 g,3次/d)调节免疫治疗,口干、眼干较前好转,目前略感口干,无明显眼干,月经较前部分恢复,约3个月1次,每次月经持续约7 d。

既往病史:患者2015年10月14日因“月经紊乱1年余,停经、心悸3月余”,入我院内分泌科住院治疗。患者入院前1年无明显诱因出现月经紊乱,表现为月经周期延长,由28～30 d延长至40 d,无溢乳。入院前3个月余开始停经,伴性欲减退、阴道分泌物减少,性交时疼痛明显,伴心悸、怕热、多汗和烦躁易怒,便次增多,3～4次/d,多为不成形便。入院前2个月感口干、眼干和唾液减少。病来体重下降6 kg。既往体健,孕1产1,入院前4年行剖宫产,无卵巢手术史,无特殊用药史及家族史。查体:无神情淡漠,甲状腺未触及肿大、结节,无压痛、震颤,未触及血管杂音;眼裂无增宽,眼球运动灵活,Stellwag征、von Graefe征、Joffroy征、Mobius征均阴性,双手平举细震颤(-);心肺腹部查体无异常,双下肢无水肿。甲功:促甲状腺激素(TSH) 0.007 (参考值:0.27～4.2)μIU/ml↓,游离甲状腺素(FT4) 18.61 (参考值:12～22) pmol/L,血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 6.3 (参考值:2.8～7.1) pmol/L,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 511.5 (参考值:<34) IU/ml↑,甲状腺球蛋白抗体(TgAb) 1.16 (参考值:0～1.75) IU/L,抗甲状腺球蛋白抗体(A-TG) 2 701.00 (参考值:<115) IU/ml↑。抗核抗体1∶1 000+,荧光模型核颗粒,抗干燥综合征抗原A(SSA)抗体+++,抗干燥综合征抗原B(SSB)抗体+++,Ro52抗体+++,抗双链DNA(ds-DNA)抗体-,可提取性核抗原(ENA)抗体谱阴性。免疫球蛋白IgG 17.8 g/L↑,血沉37 mmol/L↑,血常规、肝肾功、尿常规、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM、补体C3、补体C4、C反应蛋白、抗环胍氨酸多肽抗体和人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)正常。性激素:黄体生成素(LH) 20.79 mIU/ml↑,卵泡刺激素(FSH) 52.71 mIU/ml↑,雌二醇(E2) 2 pg/ml↓。泪液分泌试验:左眼4.8 mm,右眼5 mm。角膜荧光染色阳性。唇腺活检:黏膜被覆鳞状上皮增生,上皮下见涎腺小叶,小叶内见一处4 mm2>50个淋巴细胞浸润灶。妇科超声:子宫后位,体积36 mm×31 mm×30 mm,左卵巢未及(考虑肠胀气等干扰可能),右卵巢可及。甲状腺、乳腺和盆腔彩超、肺CT无明显异常。诊断:干燥综合征、卵巢早衰、桥本甲状腺炎、亚临床甲状腺功能亢进症。确诊后予硫酸羟氯喹(0.2 g,2次/d)、白芍总苷(0.6 g,3次/d)调节免疫治疗,未应用内分泌治疗。治疗3个月后,患者口干、眼干、心悸较前改善,月经部分恢复,约28～35 d 1次,每次月经持续约7 d。

2016年1月复查:TSH 1.311 μIU/ml,FT4 12.21 pmol/L。2016年10月:LH 4.64 mIU/ml,FSH 9.22 mIU/ml↑,E2 101 pg/ml;IgG 17.7 g/L↑,IgM、IgA正常;TSH 1.479 μIU/ml,FT4 16.43 pmol/L。患者症状改善后于2016年11月自行停用硫酸羟氯喹及白芍总苷胶囊。2018年1月复查:IgG正常,ANA滴度1∶1 000+,SSA抗体+++,SSB抗体+++,Ro52抗体+++,余抗ENA抗体谱阴性;LH 23.68 mIU/ml↑,FSH 58.72 mIU/m↑,E2 16 pg/ml↓。

患者此次出现口干、眼干加重,闭经半年余,故2022年10月25日于我院风湿免疫科门诊复查:抗核抗体1∶320+;甲功:TSH 1.963 μIU/ml,FT4 13.42 pmol/L,FT3 5.27 pmol/L,Tg 2.3(参考值:3.5～77) ng/ml↓,TgAb 170.9 (参考值:0～60) IU/ml↑,TRAb 0.58 (参考值:0～1.75) IU/ml,TPOAb>600 (参考值:0～60) IU/ml↑。患者再次口服硫酸羟氯喹及白芍总苷胶囊至2023年,未应用内分泌治疗。2023年4月对患者进行随访,患者无明显眼干,略感口干,月经部分恢复,约3个月1次,每次月经持续约7 d,门诊随诊。

2 讨论

POF是指育龄期妇女出现的以闭经、性欲减退、高促性腺激素水平和低雌激素水平为特征的一种妇科内分泌疾病,严重影响女性的生育能力。卵巢早衰与遗传、免疫、医源性、感染、心理和生活方式等多因素有关。其中,免疫因素导致的卵巢衰竭是卵巢早衰的重要原因。Grossmann等[2]研究纳入52例POF患者,结果显示,桥本甲状腺炎是与卵巢早衰相关的最常见的疾病,占32.7%,15.4%的患者合并其他自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病。Jiao等[3]对955例中国汉族POF患者的病因进行分析,发现桥本甲状腺炎最常见,其次为银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎,未发现干燥综合征的病例。

有报道,POF常常出现在其他免疫性疾病之前[4-5]。本例患者月经紊乱1年余,当时无明显口干、眼干症状,因此未在意,一直未系统检查。直至2015年7月首次出现停经,并有口干、眼干症状,进一步筛查才明确诊断为卵巢早衰合并干燥综合征、桥本甲状腺炎等多种自身免疫性疾病。卵巢早衰合并系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的病例均有报道,但合并干燥综合征未见报道,且一人合并多靶点、多种自身免疫性疾病的病例临床少见,提示临床医生对于卵巢早衰患者,即使早期其他免疫系统症状不典型,也应重视多靶点自身免疫性疾病的筛查,以防漏诊。

系统性红斑狼疮患者应用环磷酰胺等细胞毒药物引起月经不调或卵巢早衰已得到证实[6],但是Ma等[7]研究显示,月经正常、病程较短的系统性红斑狼疮患者未应用环磷酰胺治疗,仍有卵巢储备受损,表明SLE本身可能对卵巢储备功能有影响。潘登等[8]对61例女性原发性干燥综合征(Primary Sjogren′s syndrome,pSS)患者进行了研究,发现pSS患者血清FSH水平升高,抗缪勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)水平下降。AMH可以抑制卵泡生长速度,减少卵泡的消耗,从而提高卵巢的储备功能[9]。结果表明,pSS可影响性激素水平及卵巢储备功能,作用机制可能是机体内异常增殖的B淋巴细胞及免疫复合物浸润卵巢上皮组织,诱发卵巢免疫炎症反应,导致其分泌功能下降。

近年研究显示,自身免疫紊乱在POF发病中起着重要作用[2,10]。免疫系统通过复杂的机制参与卵泡的发育。在免疫系统异常的状态下,卵巢组织受到系统攻击,进而可导致卵巢功能衰竭[11]。自身免疫相关的POF患者常由于自身免疫系统失调,产生识别卵巢的抗体(主要有抗类固醇生成细胞抗体、抗卵巢抗体、肾上腺皮质抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、透明带抗体等),继而与抗原反应损伤卵巢而导致不孕[12]。巨噬细胞移动抑制因子(Macrophage migration inhibition factor,MIF)是一种常见的淋巴细胞免疫因子,在炎症与细胞免疫反应中起着重要的关联作用[13],与POF患者免疫紊乱有关[14]。MIF通过抑制活化巨噬细胞游走,造成患者机体免疫功能紊乱,可促进POF病情进展[15];此外,POF的发病可能与T细胞亚群改变、T细胞介导的损伤和NK细胞减少有关。有报道,POF患者外周血中Th17细胞比例、Th17/Treg细胞比值均明显升高[16]。调节性T细胞(Treg)减少,其分泌的抑制性细胞因子TGF-β1随之减少,IFN-γ产生增多,可致卵泡发育障碍、卵泡过度闭锁;Treg数量减少,对CD4+T、CD8+T 细胞的调控减弱,POF患者外周血CD4+T细胞明显增加,CD4+/CD8+T细胞比值增加,导致卵巢的免疫反应过度形成自身免疫性卵巢炎。Th17/Treg比值的改变与卵巢早衰及自身免疫疾病的发生、发展均有一定相关性。

本例患者以卵巢早衰起病,在病因筛查中发现合并干燥综合征和桥本甲状腺炎。桥本甲状腺炎的发病机制主要是体液免疫和细胞免疫,其中细胞免疫中T细胞功能障碍与针对甲状腺组织的免疫稳态的破坏有关,Treg在预防自身免疫中起着重要作用,研究表明,桥本甲状腺炎患者的Treg降低[17]。干燥综合征的发病机制与IL-17密切相关。IL-17主要通过浸润T细胞和肥大细胞在干燥综合征患者的唾液腺中过度表达[18]。Th17细胞分泌IL-17,IL-17作用于多种细胞或炎症因子,促进风湿免疫性疾病发展,而Tregs细胞在维持自身耐受和防止风湿免疫性疾病的发生方面有着重要作用。故调节Th17/Tregs细胞平衡在治疗许多风湿免疫性疾病中具有重要作用。风湿免疫性疾病的免疫机制与POF的免疫机制可能存在共性,进一步研究其调控机制,可能为探讨卵巢早衰的病因和治疗提供新的思路。该患者为POF合并多系统损害的自身免疫性疾病,临床较少见,临床医生应重视自身免疫性疾病的筛查。目前,自身免疫相关的POF尚缺乏统一的诊断标准,卵巢自身免疫异常的诊断依赖卵巢活检,但由于其有创性难以在临床推广。血清自身抗体可能作为预测POF发生风险的标志物。

目前,POF患者的临床治疗中,西医以激素替代疗法(HRT)为主,建立正常月经周期,改善POF临床症状,但长期服用激素副作用大,患者依从性降低。杨静等[19]对116例POF患者进行了研究,HRT预后不良占比达22.41%,表明POF患者行HRT获益仍不理想。目前,中医中药也被用于治疗POF,但有关中医中药治疗免疫相关POF的文献较少。对于免疫相关POF的治疗,临床尚无统一的治疗指南。方剑雄等[20]研究表明,采用免疫抑制剂及阿司匹林对抗卵巢抗体及抗心磷脂抗体表达阳性的POF患者予以治疗,能够明显促进患者卵巢功能的恢复。Th17/Treg比值的改变与卵巢早衰及多种自身免疫性疾病的发生发展均有一定相关性。研究显示,免疫调节剂通过调节Th17/Treg表达平衡,缓解免疫反应对卵巢组织的损伤,改善卵巢功能[21]。早期发现及治疗自身免疫相关POF,卵巢功能尚可逆转。免疫调节剂对部分自身免疫相关POF有效,本例患者经过硫酸羟氯喹和白芍总苷治疗后,病情较稳定,月经部分恢复,支持免疫调节治疗有效,且副作用较小。