某院住院患者免疫检查点抑制剂超适应证用药现状分析

马宇趁,焦胜春,李梦晨,李 静*

0 引言

为加强新型抗肿瘤药物的临床应用管理,2021年12月,国家卫生健康委员会印发了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》,该原则提到一般情况下不能随意超适应证使用新型抗肿瘤药物,特殊情况下仅限三级医院的高级医师使用,临床中一旦出现用药不适宜,将会威胁到患者的生命安全[1]。因此,合理应用新型抗肿瘤药物是提高药物疗效、降低药物不良反应的关键[2]。广东省药学会也发布了《免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引(2019年版)》,旨在促进免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICI)的合理用药。ICI属于新型抗肿瘤药物,临床应用较为广泛,但给患者提供更多治疗选择的同时,也存在超适应证用药的问题。针对特殊情况下的超适应证用药,应查找相应的循证证据以促进临床合理用药。本文主要查阅石河子大学第一附属医院使用ICI的住院患者病历,对临床应用的适宜性进行评价分析,旨在规范ICI的临床用药与管理。

1 资料与方法

1.1 临床资料 通过医院信息管理系统(Hospital information system,HIS),抽取石河子大学第一附属医院2022年1月1日至2022年6月30日所有使用ICI的住院患者病历160份,共计3种ICI,分别为替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗。

1.2 研究方法 采用回顾性分析方法,逐份查阅病历,将患者姓名、住院科室、年龄、性别、出院诊断、肿瘤类型、肿瘤分期、ICI用药方案等信息依次录入Excel表格。

1.3 评价标准 适应证合理性评价标准:以国家食品药品监督管理局批准的最新药品说明书、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》、最新版的中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南(点评标准随着指南的推出依次更新)、临床试验、参考文献为评价标准,对免疫检查点抑制剂超适应证用药进行判定,具体判定标准见表1。

表1 3种免疫检查点抑制剂国内获批适应证

针对超适应证用药,查阅中国知网、万方数据库以及Cochrane Library、Embase、PubMed、Scopus数据库、中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)、Clinical Trials.gov进行循证证据收集,筛选相关文献,主要借助Micromedex数据库进行评判[3-4],参照Micromedex的Thomson分级系统标准对其进行有效性等级、证据等级评价,IIa级及以上的证据被认为是高质量的,有效性IIa级、证据等级B类及以上视为有较强循证证据支持,多数情况下推荐使用;有效性III级、证据等级C类及研究未得出结果的视为较弱的循证证据支持,在某些情况下推荐使用;缺少循证证据支持的,视为不推荐使用。基于ICI类药物的特殊性,除了随机对照试验外,近年来,不少新型抗肿瘤药物以单臂试验而获批上市。2023年3月14日,国家药品监督管理局药品审评中心发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》,以支持后续药物的上市申请。

2 结果

2.1 患者基本信息 共抽取160份病历,男101例,女59例,年龄35～82岁,涉及晚期肺癌、肝癌、食管癌等多个肿瘤类型,分布在肿瘤内科、胃肠乳腺外科、泌尿外科等科室,3种ICI临床使用均存在超适应证用药,其中信迪利单抗40例、卡瑞利珠单抗5例、替雷利珠单抗1例,具体见表2。

表2 某院免疫检查点抑制剂使用情况

2.2 免疫检查点抑制剂超适应证用药评价 免疫检查点抑制剂超适应证用药评价为较强循证证据支持的病例17例,包括替雷利珠单抗治疗肾癌,卡瑞利珠单抗治疗胃癌/贲门癌、尿路上皮癌,信迪利单抗治疗结直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌。超适应证用药评价为较弱循证证据支持的病例18例,包括卡瑞利珠单抗治疗子宫内膜癌,信迪利单抗治疗鼻咽癌、膀胱癌、口底恶性肿瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌。超适应证用药评价为缺少循证证据支持的病例11例,包括信迪利单抗治疗颊部恶性肿瘤、脐恶性肿瘤、喉恶性肿瘤。具体见表3。

表3 某院免疫检查点抑制剂超适应证用药情况及评价结果

3 讨论

3.1 ICI超适应证用药的原因 研究表明,ICI药物临床超适应证使用率较高,超适应证用药的主要原因:①现有的临床试验结果显示某联合方案可产生较好的获益,但是未纳入药品说明书;②由于进口药物价格昂贵而选用国产说明书中并未批准的同类靶点药物,即临床应用过程中,存在不同免疫治疗药物间相互替代的情况;③某些转移性肿瘤或晚期患者病情复杂且无令人满意的治疗方案[32]。

3.2 对ICI超适应证用药的循证证据分析 针对石河子大学第一附属医院ICI超适应证用药,以循证医学依据为基石来评估ICI的超适应证用药,同时应强调患者的个体化治疗。经循证证据查询得出,3种药物涉及到6项适应证获得IIa级及以上的强循证证据支持,8项适应证有较弱的循证证据支持,4项适应证无相关循证证据支持。

3.2.1 较强循证证据支持的超适应证用药 本研究结果显示,替雷利珠单抗治疗晚期肾癌,可依据一项随机对照试验,其以替雷利珠单抗联合阿昔替尼为研究组,阿昔替尼为对照组,结果显示,研究组和对照组的客观缓解率(Objective response rate,ORR)分别为59.1%、40.7%,疾病控制率分别为81.8%、66.7%,差异有统计学意义[5],尚无有效或者更好的治疗手段等特殊情况下推荐使用。对于卡瑞利珠单抗治疗晚期或转移性胃癌、转移性胃食管交界处腺癌的研究涉及21项,均为卡瑞利珠单抗与化疗药物、靶向药物联用,涉及的随机对照试验和单臂试验分别评价为A类I级、B类IIa级,证据水平越高,建议的强度就越强,由此可见,使用卡瑞利珠单抗治疗胃癌的证据等级较高。一项小样本量的II期临床研究显示,卡瑞利珠单抗治疗尿路上皮癌,其主要终点ORR达到30.6%,次要终点中位缓解持续时间为6.3个月,无进展生存期达4.1个月,总生存期达12.9个月[19]。在此研究中,卡瑞利珠单抗在铂类药物治疗后的晚期或转移性尿路上皮癌中显示出良好的临床活性。信迪利单抗治疗结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)的强循证证据如下:一项信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期CRC的Ib期研究结果显示,联合用药对晚期CRC患者安全可控、耐受性好,显示出极具前景的抗肿瘤活性[33];另一项研究探讨信迪利单抗联合瑞戈非尼或呋喹替尼三线治疗微卫星稳定(MSS)转移性CRC的疗效和安全性,发现两药联合表现出一定的疗效,且具有可控的安全性[34]。信迪利单抗(IBI308)与奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗联合治疗在RAS突变和MSS mCRC中表现出较高的ORR(84.0%)[22],根据上述3项回顾性研究结果,特殊情况下信迪利单抗可用于CRC。对于信迪利单抗治疗子宫内膜癌,基于目前的循证证据,可依据2项已发表的单臂试验[25-26];对于信迪利单抗治疗宫颈癌,可依据1项随机对照试验[30]和1项单臂试验[31],结果表明,患者临床疗效较好,均评价为B类,IIa级推荐,临床可根据患者个人情况推荐使用。

3.2.2 较弱循证证据支持的超适应证用药 本研究结果显示,信迪利单抗在晚期膀胱癌、晚期胆管癌、晚期鼻咽癌、晚期卵巢癌、晚期乳腺癌、晚期肾癌、晚期胰腺癌、口底恶性肿瘤的治疗中均存在较弱的循证证据支持。对于信迪利单抗治疗晚期膀胱癌,一项研究表明,1例晚期膀胱尿路上皮癌患者在接受信迪利单抗治疗后,患者获得完全缓解,伴有轻度的毒性,因研究仅涉及到个案报道,故循证证据等级评价为C类,有效性等级评价为IIb类[23]。对于信迪利单抗治疗晚期胆管癌,研究显示,晚期胆管癌患者采用信迪利单抗联合吉西他滨、顺铂作为一线治疗,信迪利单抗联合卡培他滨作为维持治疗有高的反应率,选用卡培他滨作为维持治疗的药物主要考虑到其为口服药物,给药相对方便,最后患者无进展生存期达16个月,循证证据等级评价为C类,有效性等级为IIb类[28],需要更大的样本量进一步探索,虽然其证据等级较弱,但此用药组合为临床提供了治疗策略。另查询相关的临床试验,对于信迪利单抗治疗晚期鼻咽癌、晚期卵巢癌、晚期乳腺癌、晚期肾癌、晚期胰腺癌和口底恶性肿瘤的临床研究正在进行中,暂无结果。

原则上对于较弱循证证据支持的超适应证用药,一般不作为主要的治疗方案,多数情况下作为一线二线治疗失败后的探索性用药,因药物涉及的临床试验均正在进行中,未来临床研究的结果可能会支持ICI用于相关肿瘤类型,但是目前尚无结果,无法预期药物疗效,只限晚期肿瘤患者在所有标准治疗均无效但患者生存意愿较强烈的情况下推荐用于临床。

3.2.3 缺少证据支持的超适应证用药 有研究显示,其他医疗机构也存在缺少循证证据支持的超适应证用药的情况,例如某院安罗替尼无证据支持的超适应证用药,占比45.66%,某院大部分超说明书给药的病例没有权威的文献支持[32]。本研究显示,11例患者用药缺少循证证据支持,目前未检索到信迪利单抗治疗颊部恶性肿瘤、脐恶性肿瘤、喉恶性肿瘤等的临床试验,无相应的循证证据支持,超适应证用药证据不足,考虑到药物的临床疗效及不良反应,此情况下不建议医疗机构用药。

3.3 超适应证用药的管理建议 本研究显示,我院使用ICI的患者有较弱循证证据支持和无循证证据支持的超适应证用药达到18.13%,需加强临床用药管理,因一些超适应证用药并未得到严格评估,医院应以《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标(2021年版)》、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则2022年版》为标准,明确医师的使用权,应用于个体治疗时,应充分考虑药物不良反应、注意事项并加强监测;临床药师对医嘱的点评应随着适应证与指南、共识的更新进行动态调整,以确保临床合理用药。2022年3月新版《医师法》中也提出超适应证的使用需同时具备下列4个条件:①药品具有循证医学证据支持;②没有其他更合理的治疗手段;③患者充分知情同意;④取得医疗机构伦理委员会的批准。与此同时,《中国药品超适应证使用管理指南(2021年)》解释了如何建立超适应证药物的评估和批准制度及其遵循的法律依据等9个问题,为超适应证药物使用提供了全面参考[35]。石河子大学第一附属医院针对超适应证用药的情况,已建立相关的管理机制,并出台《超适应证用药管理规定》传达至各个科室,明确规定超适应证需有研究结果支持,并记录备案,保障患者知情同意,促进患者用药安全。

本研究主要基于循证证据对住院患者的超适应证用药问题进行相应的等级评价,并在此基础上阐述目前石河子大学第一附属医院的超适应证用药管理制度,但本研究存在一定不足之处,纳入的数据仅涉及到一家医院,样本量少,且未追踪超适应证用药造成的不良反应。