重症患者规范化预防用质子泵抑制剂的药学干预方法研究进展

杨 欢,徐忆纯,苏 甦,沈江华,董宪喆,张 兰,褚燕琦*

0 引言

质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPIs)在预防应激性溃疡中发挥积极作用。PPIs在应激性溃疡预防中的作用归功于其强大的抑酸作用和潜在的抗氧化活性,但不合理使用PPIs会导致艰难梭菌感染(CDI)[1]、医院获得性肺炎[2]、心肌缺血[3]、额外的住院和处方费用等问题[4]。不合理预防使用PPIs是常见的现象,ICU中每6例患者中就有1例启动PPIs治疗,接受PPIs治疗的患者转出ICU后,仍有60%的患者不恰当地继续使用PPIs治疗[5]。与不采取预防措施相比,PPIs与肺炎风险增加3%相关[6],既往有住院病史的PPIs使用者艰难梭菌感染的发生率是60%[7]。针对这些不合理用药情况,国内外药师积极开展药学服务,各种药学干预措施具有一定效果[8]。本研究旨在分析临床药师干预模式的效果和可行性,为药师促进PPIs合理预防用药提供思路。

1 应激性溃疡预防用PPIs(SUP-PPIs)不适当使用的干预效果

与文献中一般考虑的SUP停药指征相比,机械通气患者有机会及时停药缩短 SUP-PPIs 疗程。Jones等[9]研究显示,在实施了临床药师参与制定的指南后,机械通气重症患者满足以下2个条件之一方可停止已经启动的SUP:①呼气末正压(PEEP)≤10 cmH2O,INR≤1.5和 血小板>50×109/L,接受≤20 mg/d泼尼松或等量糖皮质激素;②接受肠内营养。指南实施后,拔管前停药发生率上升至71%,而在指南实施前只有12%,实施指南后,未观察到任何危害信号。早期停止SUP的策略可以减少药物不良事件,降低成本,并减少不必要抑酸治疗的患者数量。更多改善不适当SUP用药的干预效果分析如下。

1.1 有效性 临床药师实施标准方案可以改善SUP给药模式。Masood等[8]研究显示,药师干预前,不适当SUP使用的发生率为26.75/100个患者日(n=1 099个患者日),干预后SUP不当使用率可以降低至7.14/100个患者日(n=1 149个患者日)。一项由澳大利亚药师开展的多中心SUP-ICU质量改进方案研究表明,规范化SUP方案联合药学干预可以显著减少SUP的不适当续用。干预流程包括适应证的优化、预防时机、给药途径、频率和疗程控制等[10]。在实施前,出院时不适当地继续使用 SUP 的住院患者比例为 78/184 (42.4%),而在实施后降至11/143 (7.7%)(OR=8.83,95%CI4.47～17.45,P<0.01)。在埃及,与单独提供应激性溃疡教育方案相比,临床药师基于最新证据制定SUP方案,向新轮转的住院医生提供关于方案信息和最新SUP指南的教育会议;每天参与查房和医嘱审核,提出不适当医嘱的修改建议,以提高方案依从性[11]。干预与教育结合后,SUP适应证不适当的患者天数比例降低了28.8% (64.7%vs.90.9%,P<0.01),遵守方案的平均天数增加(4.2vs.0.73 d,P=0.01)。2022年波士顿医疗中心药学部发表的研究显示,药师主导的处方精简措施减少了重症监护病房抑酸药的不适当续用,ICU启动的抑酸治疗出院处方减少了55%,这种下降持续28周直至完成研究,临床药师在SUP规范化管理中的作用具有可持续性[12]。总之,缩短PPIs使用天数和减少不适当SUP是药学干预最显著的效果。

1.2 安全性 由于不良事件发生率低,无法对药学干预前后两组的不良事件一一进行比较。不适当SUP治疗的减少与公认的并发症(主要是艰难梭菌感染)的减少有关。Anstey等[10]发现,实施指南后,艰难梭菌感染从10例患者减少到1例。设定SUP给药标准和引入医疗检查清单后,不必要的SUP药物使用减少不会增加成人危重患者上消化道出血的发病率[13]。多项研究显示,采用教育、用药重整、引入SUP适应证和停药指征等临床药师干预后,艰难梭菌感染、医院获得性肺炎、胃肠道出血和血小板减少症的发生率与干预前比较差异无统计学意义[9-10]。SUP不适当用药造成的后果是患者会效仿无SUP指征使用PPIs,从而引发一些药物相关性不良事件,如药物相互作用。

1.3 经济性 如果在全国范围内长时间延续PPIs不适当使用,会增加直接或间接的额外成本。药师改善处方实践可以直接或间接节省成本。Masood 等[8]提出一种多学科方法,可减少ICU中SUP的不适当使用,不必要的成本从$2 433.00减至$239.80。某三甲医院采用PDCA (Plan-Do-Check-Act)方法进行干预,可规范预防使用PPIs注射剂并节约了药品费用[14],干预前后总成本[$(211.28±162.33)vs.$(53.17±22.32)]和不适当用药成本[$(76.70±59.78)vs.$(2.25±3.86)]均有所下降。埃及某大学附属医院重症病区,临床药师提供SUP方案教育和医嘱审核能为患者节省$119[11]。药师通过纸质记录方式,明确患者的用药指征和建议持续用药时间,并且在患者出ICU前引导停药,可减少CDI的发生,从而节约间接成本[10]。以上研究表明,在改善 SUP 用药方面,药师主导的干预措施具有经济效益,需要进一步研究药师主导的干预措施的成本效益。

2 药学干预模式的现状分析

葡萄牙重症监护病房应激性溃疡预防护理学会指南提出,在多学科查房期间,应该每天评估患者是否需要继续进行预防,一旦患者接受肠内营养并且不再存在危险因素时可及时停药,该策略减少了抑酸药物的过度使用和不必要的延用[15]。韩芙蓉等[16]建立药师主导的ICU-SUP 的药学管理模式,从适应证、静脉给药转口服标准、停用PPIs的临床终点等方面制定 SUP 用药规范。该模式实施后,SUP 用药的合理率由 50.84% 升至 93.87%(χ2=101.048,P<0.05)。目前,药学专家主要侧重于制定和实施协议、指南和处方集等教育计划,从而指导患者安全用药和改善医疗保健结果。临床药师使用计算机化临床决策实施SUP管理程序,可以减少不恰当的PPIs处方[12,17-18]。

2.1 教育干预模式 药师以面对面干预和电子邮件的形式,对ICU护理、药学和内科同事进行教育,将关于PPIs预防使用的文件粘贴在ICU和所有病房相应位置,起温馨提示作用。最初启动干预当月,药师每周向ICU医生和护士发送提醒邮件,之后每月发送1次提醒邮件,直到研究完成[8]。结果表明,不适当SUP患者天数有显著差异(50%vs.25%,P<0.01)。

有报道,积极的教育策略(如对临床医生的教育培训和指南宣传)的效果与病例点评及反馈和计算机决策支持具有可比性[19]。反之,一项澳大利亚的研究呈现了相反的结果,研究显示,这些教育举措不足以在国家层面遏制 PPIs 的过度使用[10]。有研究采用2种方法:①在现场传播当地制定的SUP处方指南,其中包括启动和停止SUP的建议;②如果不存在SUP的续用指征,药师可在患者转出ICU前引导医生停用SUP。结果显示,药师主导的降级方案,导致出院时不适当的SUP延续显著减少(42.4%vs.7.7%,OR=8.83,95%CI:4.47～17.45,P<0.01),而不适当的PPI启动率无显著差异(19.8%vs.25.5%,P=0.123)。结果表明,教育计划可能应针对处方医生而不是少数药师,研究教育干预往往收效甚微[20]。2022年7月,国家卫生健康委办公厅发布了《关于进一步加强用药安全管理提升合理用药水平的通知》,强调重点监控PPIs的使用管理[21]。在此基础上加强教育,对严格限制PPIs使用会更有效。

2.2 用药调整模式 在医院范围内,由药师驱动医生确认的药物重整过程可降低出院患者无适应证用药的发生率。研究显示,出院时药师与护士合作进行药物重整后(药物调整A组),无适应证的抑酸剂使用率显著低于只有医生确认的药物调整B组(11.2%vs.19.1%,P<0.01)[22],与文献[4,17,23-24]一致,见表1。药师监测PPIs用于应激相关黏膜疾病预防的指征,实施医师、护士和药师之间的闭环管理,可以减少PPIs的过度使用问题。

表1 2014-2017年药师主导的用药调整

2.3 个体化用药模式 列线图是一种图形统计工具,通过计算单个患者出现特定结果的连续概率来实现。有研究为中国出血性脑卒中(Hemorrhagic stroke)患者的应激性胃肠道出血(Stress-induced gastrointestinal bleeding,SGIB)风险概率提供个体化和精确的预测模型,该模型通过整合患者入院时胃pH值、脑出血量、有无脓毒症等危险因素来准确预测SGIB风险,有助于制定恰当的治疗决策,避免缺乏治疗和过度治疗[25]。只有高危患者才采取抑酸药预防,低风险患者应避免使用此类药物。患者经治疗从高风险转到低风险时,应及时采取降级方案,避免过度用药。在列线图应用于临床实践之前,还需要进行多中心验证研究来确认其性能。出血预测模型可初步实现在循证医学基础上的个体化预防,从而提高PPIs合理使用,降低肺炎、CDI等不良反应风险。现有建议对预防用药指征的定义存在差异,如表2所示,目前SUP指南主要适用于危重症患者,其主要是以1999年美国卫生系统药师协会(American Society of Health-System Pharmacists,ASHP)指南为基础探索开发而成。随着器官支持、早期液体复苏、抗感染、早期肠内营养等危重患者治疗策略逐渐改善[26],上消化道大出血风险降低,指南中所提及的危险因素也随之减少。然而,定义危重症较为困难,药师需要根据临床SGIB风险对患者进行分层,促进抑酸药的合理使用。一项临床实践指南建议对胃肠道出血风险进行评估,出血风险≥4%的患者建议使用抑酸预防[27],而不是将危重患者作为一个宽泛的目标群体。胃肠道出血风险预测模型或评分是实现用药个体化强有力的工具之一。

表2 国内外对于应激性溃疡预防指征和停药指征的差异对比

2.4 信息系统干预模式 患者安全系统工程倡议(Systems engineering initiative to patient safety,SEIPS)模型[10]评估医生对工作系统障碍的看法,在减少危重病护理环境中不必要的PPIs使用是有益的。该倡议采用一种混合方法,一方面是检查目前开抑酸剂处方的做法,另一方面是确定医生对当前预防性PPIs处方实践的看法,以及处方精简过程中遇到的障碍。信息系统干预管理也是有效措施之一,主要包括药品提示信息维护、监控药品维护、预防应用限制管理维护、默认用法管理维护等措施。2022年由《中国新药杂志》主办的药品再评价与临床应用系列研讨会中,某药师提到病区药房基于HIS系统开发注射剂溶媒限制维护系统后,注射剂药品无配伍错误及浓度不适宜现象发生。一项成功的干预措施将促使临床医生在输入医嘱或用药时检查适应证——类似电子处方或条形码用药系统中的警报[17]。预防应用限制管理维护可能成为SUP管理的一个有效干预。

3 发展趋势预测

关于PPIs处方,最重要的安全问题之一是在开始治疗时仔细评估PPIs适应证,并重新考虑其对长期治疗患者的适应证[30]。增加对 SUP 启动、维持和终止的药学干预管理是减少不必要的 PPIs 使用的促进因素。医疗机构应考虑将临床药师评估和/或管理SUP作为一种节省成本的策略,以减少PPIs不适当暴露。关于成年ICU患者应激性溃疡预防的益处和危害的证据尚不统一,应收集更新、可靠和准确的数据,以更好地为决策者提供成人ICU患者中使用应激性溃疡预防的信息[31]。目前尚不能确定最佳的干预模式,多措并举是优化PPIs管理的干预模式。

外科ICU的肠外营养患者SUP的有效性可通过鼻胃管抽吸物的pH 值进行监测。鼻胃管抽吸物(NGT)pH控制分为差(1～3)、中等(4～5)和良好(5～8)[32],控制不良的患者加强预防治疗即接受双倍剂量的PPIs,pH仍不达标则持续静脉输注PPIs,通过调整抑酸方案后,中度及良好控制的患者均未发生需要输血的上消化道出血。药师根据胃部pH监测结果,提出调整药物剂量和用药频次的建议,确保胃pH≥4,从而避免胃蛋白酶原向胃蛋白酶的快速和持续转化,从而保证黏膜的完整性,实现个体化SUP。有报道,pH试纸测量胃分泌物的酸度为一种可靠、廉价、易操作的胃酸度评估方法,此方法可能会成为SUP的一个要素[33]。

4 争议和挑战

在预防用药过程中,质子泵抑制剂的首选剂型不一定是注射剂,如何制定序贯用药方案,以尽量减轻潜在的药物相关问题有待研究。关于单纯肠内营养(Enteral nutrition,EN)是否可以替代SUP药物的问题,有研究表明,在有消化道出血风险的情况下接受EN,SUP可能不仅不会减少住院死亡率或消化道出血,反而会增加医院获得性肺炎的发生率[31,34]。耐受EN但存在应激性溃疡风险的ICU患者可停止服用SUP药物[35]。鉴于重症监护条件的进步,临床重大出血发生率较低,需要更大规模的临床试验,以更好地评估肠内营养在SUP中的作用[36]。最近一项对 1 034 例接受抑酸治疗的重症患者的观察性研究发现,在 27 例SGIB 事件中,48%的SGIB发生在 ICU 入院的前 48 h[37],是否需要在入住ICU 48 h内预防应激性溃疡有待研究。随着ICU支持治疗(即液体复苏、肠内营养、使用肺保护性机械通气)的发展,胃肠道出血的发生率降低,为研究者提供了重新评估SUP药物有效性的机会。

本文为药师如何优化SUP提供了更多参考,然而,很难准确地判定哪种药学干预带来的获益更多,以及哪种联合干预方案是最佳的药学服务策略,未来需要更多的干预研究规范化管理SUP,探索更优化的方案。