吡仑帕奈添加治疗儿童局灶性癫痫的疗效及影响因素

姜振浩,李 蕊,渠 蕊,戴园园

0 引言

癫痫是常见的神经系统疾病之一。药物治疗的目标是完全避免癫痫发作且副作用最小。虽然单药治疗是治疗癫痫发作的理想选择,但只有约47%的患者在使用第1种抗癫痫发作药物(Antiseizure medications,ASMs)时实现无癫痫发作[1]。2012年10月,美国FDA批准了一种新型口服ASMs吡仑帕奈(Perampanel,PER)。PER是一种选择性、非竞争性的a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体拮抗剂,用于治疗局灶性癫痫发作和原发性全身强直阵挛性癫痫发作[2-3]。2021年7月,PER在我国被批准用于成人及4岁以上儿童部分性发作患者(伴有或不伴有继发全面性发作)的治疗[4]。国外研究数据表明,PER添加治疗具有较好的疗效、安全性及耐受性[5-7],但国内对于PER添加治疗疗效的影响因素报道较少。本研究回顾性分析国内局灶性癫痫患儿接受PER添加治疗的临床疗效、影响疗效因素以及安全性、耐受性,为临床治疗儿童局灶性癫痫提供借鉴。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2021年1月至2022年1月就诊于徐州医科大学附属医院儿科门诊或病房添加PER治疗的患儿,收集患儿的临床资料。2021年7月前小于12岁患儿已签超说明书用药知情同意书,所有研究对象符合伦理学标准,伦理学批号:XYFY2021-KL191-02。纳入标准:①根据ILAE 2017 年修订版癫痫分类[8],结合患儿临床表现、脑电图表现及影像学结果,诊断为局灶性癫痫,且经过1种或多种一线ASMs正规治疗后,癫痫发作未得到有效控制;②临床资料完整。排除标准:①对PER有效成分或药品中任何辅料过敏者;②有 II 度、III 度房室传导阻滞者;③严重肝肾功能不全;④患儿存在其他严重疾病,影响对其疗效及安全性的评估;⑤失访者。

1.2 方法 参考Chinvarun等[9]的PER使用专家意见,为患儿制定合理、个性化诊疗方案,在原有ASMs治疗基础上,添加PER治疗:根据患儿体重及年龄,起始剂量为0.5～2 mg/d,每1～2 周或更长时间间隔将每日剂量增加1～2 mg,维持剂量为2～6 mg/d。

在患儿服用PER第4、8、12、24、48周后,门诊或电话随访患儿,记录患儿癫痫发作情况,根据患儿病情变化及体重增减及时调整患儿用药剂量;同时每3个月复查患儿血常规及肝肾功能;如患儿服用维持剂量PER满12周后仍不能有效控制癫痫发作,或出现药物不良反应无法耐受时,则考虑更换其他ASMs、外科干预或生酮饮食等治疗。

1.3 临床疗效及安全性评价 将添加PER治疗后患儿癫痫发作控制效果分为:①无发作:患儿无发作持续时间为服药前最长发作间期的3倍且持续时间≥3个月;②有效:患儿癫痫发作频率(将治疗前癫痫发作频率计为开始添加PER前3个月每月平均发作次数)减少≥50%。③无效:患儿癫痫发作频率减少<50%;总有效率=(无发作例数+有效例数)/总例数×100%[10]。

保留率:在随访时仍然服用PER治疗的患儿比例。

安全性评价:门诊或电话随访时,记录患儿出现的药物不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0软件进行数据处理,不符合正态分布的数值变量采用M(P25,P75)表示,数据比较采用Wilcoxon秩和检验;分类变量用频数和比例(%)表示,分类变量比较采用χ2检验;采用Spearman 相关性分析检验患儿临床资料与PER治疗总有效率的相关性。检验水准定为α=0.05。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 本次研究共收集86例局灶性癫痫患儿的临床资料(见表1)。其中,男45例、女41例;病程5～42个月;年龄4～13岁;发病年龄2.9～12.1岁;治疗前服药数量1～3种;PER维持剂量3～6 mg/d;基线发作频率0.5～45次/月;局灶性知觉清醒发作8例,局灶知觉损害发作41例,局灶扩布至双侧强直-阵挛发作37例;基因异常9例;智力运动发育迟滞16例;脑电图有异常放电72例;病因为结构性11例(包括局灶皮质发育不良3例,海马硬化2例,外伤3例,缺氧缺血性脑病3例),遗传性8例,感染性7例,免疫性7例,未知病因53例;合并用药种类:奥卡西平50例,左乙拉西坦48例,拉考沙胺26例,丙戊酸钠13例。

表1 86例局灶性癫痫患儿临床资料

2.2 临床疗效及用药评估 患儿添加PER治疗3、6和12个月时的无发作率分别为25.6%、29.1%、30.2%,总有效率分别为67.4%、66.3%、68.6%,药物保留率分别为93.0%、82.6%、76.7%。

无效组患儿的病程、用药数量与有效组比较差异有统计学意义(P<0.05);有效组中发作类型为局灶扩布至双侧强直-阵挛发作的患儿比例显著高于无效组(P<0.05)。所有患儿均每日1次服用PER,有效组与无效组在维持剂量上差异无统计学意义(见表1)。

2.3 PER治疗有效率的相关性分析 Spearman相关性分析显示,PER治疗有效率与病程、添加PER前服药数量呈负相关,与局灶扩布至双侧强直-阵挛发作此癫痫发作类型呈正相关,差异均具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 患儿病程、添加PER前服药数量、癫痫发作类型与PER治疗有效率的相关性

2.4 添加PER顺序与总有效率情况 分析患儿添加PER不同顺序治疗的总有效率发现,第1个添加、第2个添加、第3个添加PER的总有效率分别为80.0%、67.7%、20.0%,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 患儿添加PER顺序与总有效率情况

PER添加顺序可能影响总有效率,越早添加PER,患儿的总有效率越高。

2.5 安全性及耐受性评价 治疗期间,共有31例(31/86,36.0%)患儿添加PER治疗后出现了至少1项不良反应,其中最常见的不良反应为头晕(11/31,35.5%),其他不良反应为嗜睡(9/31,29.0%)、易疲劳(6/31,19.4 %)、易怒(5/31,16.1%)、食欲下降(1/31,3.2%)和攻击性(1/31,3.2%);有4例患儿因不良反应停药,出现的不良反应分别为头晕(2/4,50.0%)、易疲劳(1/4,25.0%)、易怒(1/4,25.0%)和嗜睡(1/4,25.0%)。

根据是否出现不良反应将患儿分为不良反应组(n=31)和无不良反应组(n=55)(见表4),对两组患儿临床资料进行统计学分析,其临床资料差异均无统计学意义。本研究无患儿发生严重不良反应,大多数患儿的不良反应可耐受或自行缓解,未做特殊处理。

表4 不良反应组与无不良反应组患儿临床资料

3 讨论

PER是第3代新型ASMs,已在多个国家用于成人及儿童癫痫患者的添加治疗,并表现出较好的疗效及安全性。本研究着重分析了影响PER治疗儿童局灶性癫痫的因素。同时,在本次回顾性研究中,PER表现出较好的疗效、较高的保留率、较好的安全性及耐受性。

Chinvarun[11]的研究显示,PER单药治疗的6、12个月无发作率分别为80%、76%。日本的一项研究中,PER在32周时无发作率最高,在52周时有下降趋势[12]。本研究中,12个月时无发作率与总有效率均最高(30.2%和68.6%)。一项日本大样本研究显示,PER治疗青少年局灶性癫痫总有效率为73.3%[13],与本研究结果相似。Estévez-María等[14]研究显示,多个不同研究的PER保留率为46.0%～90.5%,其中接受缓慢滴定(<2 mg/2周)的患者保留率最高。本研究3、6和12个月时的药物保留率分别为93.0%、82.6%、76.7%,与国外研究结果相似。药物保留率可能与患儿癫痫难治程度、患儿及其家长的依从性有关。缩短随访周期,及时进行用药指导可能有助于提高药物保留率。

Canas等[15]研究表明,PER早期添加治疗(第1个添加)的疗效优于晚期添加治疗(第2个或以上添加),其早期添加组与晚期添加组患者12个月时的无发作率分别为71.4%和13.3%,总有效率分别为85.7%和28.3%。值得关注的是,虽然样本量较小(16例),其早期添加组中发作类型为局灶扩布至双侧强直-阵挛发作的患儿12个月无发作率与总有效率达93.8%和81.2%;此外,国外多项研究也发现了PER对局灶扩布至双侧强直-阵挛发作的患者较其他局灶性癫痫患者效果更好[11,16-17]。本研究显示,越早添加PER、合并其他ASMs越少,总有效率可能越高。

在多项PER研究中,常见不良反应有头晕、嗜睡、易疲劳、头痛、烦躁和呕吐[16-18]。本研究共有36.0%的患儿至少出现了1项不良反应,以头晕、嗜睡、易疲劳三者最多见,绝大多数患者症状轻微。在对不良反应组患儿与无不良反应组患儿的临床资料进行统计学分析时,未发现显著差异,这可能提示PER在添加治疗已合并使用多种(2种及以上)ASMs时,不会额外增加不良反应。本研究还发现,随着用药时间的延长,大多数患儿的不良反应可自行缓解或耐受,未做特殊处理。在国外多项大样本研究中,PER不良反应发生率为33%～67%[13,16-17,19],本研究不良反应发生率与国外研究相似。Hwang等[20]研究显示,缓慢增加PER剂量以及较低的维持剂量(<6 mg/d)能减少不良反应的发生,同时大多数不良反应出现在开始服药的12周内。

本研究结果表明,对年龄≥4岁的局灶性癫痫患儿(伴有或不伴有继发全面性发作),添加PER治疗具有良好的疗效及安全性,而且越早添加,合并用药数量越少,可能疗效越好;同时,PER对癫痫发作类型为局灶扩布至双侧强直-阵挛发作的患儿可能效果更佳。需要注意的是,本研究为单中心、回顾性研究,且有部分患儿癫痫病因不明,具有一定的局限性,未来需开展多中心、大样本前瞻性临床试验进一步评估其临床疗效及其影响因素、安全性以及对认知功能的影响等。PER或许能成为临床添加治疗儿童局灶性癫痫的首选用药,为癫痫治疗提供新的选择。