达格列净对不稳定型心绞痛合并T2DM患者PCI后临床结局的影响

王高峰,屈朝法,胡春阳

0 引 言

不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)是以胸痛为主要临床表现的急性冠脉综合征,对于高危或极高危UA患者来说,早期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是改善患者临床症状、提高预后质量的重要方法[1-2]。Dharma等[3]研究发现,PCI术后易发生支架内再狭窄,导致心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生。而与单一UA患者相比,合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的UA患者其预后更差。当前,临床针对UA合并T2DM患者的降糖治疗方案选择有限,若强化降糖,可能会增加患者的不良预后风险。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter-2,SGLT2)抑制剂,可通过抑制肾近曲小管SGLT2的表达,发挥抑制葡萄糖重吸收、促进葡萄糖排泄的作用,显著降低患者血糖水平[4]。一项SCORED试验研究显示,除降糖作用外,SGLT2抑制剂药物在T2DM合并失代偿性心衰患者中还具有心肾保护作用,为UA合并T2DM患者PCI术后的降糖治疗提供了新的可能[5]。本研究旨在探讨达格列净对UA合并T2DM患者PCI后糖代谢、心功能及再入院率的影响,为临床UA合并T2DM患者PCI术后治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2022年1月于阜阳市人民医院心血管内科行PCI治疗的114例UA合并T2DM患者为研究对象。纳入标准:①临床检查符合《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[6]中有关UA的诊断标准,《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》[7]中有关T2DM的诊断标准;②年龄>18岁。排除标准:①存在陈旧性心肌梗死者;②既往存在达格列净或其他SGLT-2抑制剂服用史者;③既往接受支架植入术者;④合并其他类型糖尿病或内分泌疾病者;⑤合并感染性疾病、免疫性疾病患者、重要器官功能障碍患者;⑥死亡及失访患者。将患者随机分为达格列净组和对照组,每组57例。本研究经过本院医学伦理委员会批准(伦理审批号:YL02304005),患者均签署知情同意书。

1.2 方法所有患者入院后完善相关检查,以桡动脉为手术入径,采用5F造影导管完成冠状动脉造影检查,依据冠状动脉造影检查结果行PCI术,根据患者血管狭窄程度行血栓抽吸、球囊及支架置入操作,完成PCI治疗。对照组术后接受双重抗血小板聚集、抗凝治疗,依据患者病情使用控制血压、预防心室重构、改善心功能药物,以二甲双胍作为基础降糖方案。达格列净组在对照组的基础上加用达格列净片(国药准字HJ20170119,阿斯利康制药有限公司),使用剂量为10 mg/d。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 一般临床资料比较两组患者性别、年龄、BMI、T2DM病程、高血压史、心力衰竭史、房颤史、Gensini评分、用药史、PCI治疗情况(支架数量、支架内径、支架长度)和治疗前实验室指标等一般临床资料。其中,实验室指标包括:甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、血肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)。

1.3.2 糖代谢指标分别于治疗前、治疗6个月后取患者静脉血5 mL,离心后分离血清,采用全自动生化分析仪(西门子全自动生化分析仪,ADVIA2400)检测空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、生化分析仪(迈瑞生化分析仪BS800)检测餐后2 h血糖(2 h postprudial plasma glucose,2hPG)水平,采用糖化血红蛋白分析仪(爱科莱糖化血红蛋白仪8180)检测糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)水平。

1.3.3 心功能分别于治疗前、治疗6个月后采用彩色多普勒超声仪(GE VIVID E9系列)检测患者左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDd);取患者血清标本,采用全自动生化分析仪应用酶联免疫分析法检测患者血清N末端B型尿钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。

1.3.4 MACE发生情况及再入院率记录患者治疗期间MACE发生情况,包括:心源性休克、心力衰竭、再发心肌梗死、恶性心律失常等。记录患者治疗期间再入院情况(因心力衰竭住院或心绞痛住院),再入院率=再入院例数÷总例数×100%。

1.3.5 不良反应记录治疗期间不良反应,包括:低血压、低血糖、泌尿生殖系统感染等。发生低血糖的患者减少达格列净以外的其他降糖药物剂量。

2 结 果

2.1 基础资料两组一般临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 UA合并T2DM患者一般临床资料的比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups of patients with UA and T2DM

2.2 治疗前后两组糖代谢指标比较达格列净组FPG、2hPG、HbA1c治疗前后的差值高于对照组(P<0.05),治疗后FPG、2hPG、HbA1c水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 UA合并T2DM患者治疗前后糖代谢指标比较Table 2 Comparison of glucose metabolism indicators between the two groups of patients with UA and T2DM before and after treatment

2.3 治疗前后两组心功能指标比较达格列净组治疗前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的差值高于对照组(P<0.05)。治疗后LVEF水平高于对照组(P<0.05),LVEDd、NT-proBNP水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 UA合并T2DM患者治疗前后心功能指标的比较Table 3 Comparison of cardiac function indicators between the two groups of patients with UA and T2DM before and after

2.4 两组MACE发生情况及再入院率比较达格列净组再入院率低于对照组(P=0.026)。见表4。

表4 入组UA合并T2DM患者MACE发生情况及再入院率比较[n(%)]Table 4 Comparison of the incidence of MACE and readmission rate between the two groups of patients with UA and T2DM n(%)

2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较治疗期间,两组均出现低血压、低血糖、泌尿生殖系统感染等不良反应,但不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P=0.254)。见表5。

表5 UA合并T2DM患者两组治疗期间不良反应发生情况比较[n(%)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with UA and T2DM n(%)

3 讨 论

PCI术是高危UA患者的临床首选治疗方案,在提高血供重建成功率和救治成功率方面具有重要意义。合并T2DM是增加心脑血管疾病预后不良的独立危险因素,与非T2DM相比,T2DM患者动脉粥样斑块呈弥散性且常累及多支血管,且长期高血糖状态会导致血流动力学改变,直接削弱PCI对患者的获益,增加早期并发症及远期心力衰竭的发生风险,降低患者生存质量[8-9]。一项有关T2DM患者PCI术后临床结果的荟萃分析研究发现,T2DM患者PCI术后支架内再狭窄的风险是非T2DM患者的2～4倍,而支架内再狭窄是PCI治疗失败常见原因之一[10]。如何改善UA合并T2DM患者PCI术后长期预后,一直是临床关注的重点。

达格列净是近年来新兴的口服降糖药,其降糖机制主要与抑制SGLT2表达、阻止葡萄糖重吸收有关,具有疗效好、耐受性高等优点,在改善急性冠状动脉综合征患者预后方面,也具有一定效果。本研究分析了达格列净在UA合并T2DM患者PCI后的应用价值,研究结果显示,治疗后达格列净组FPG、2hPG、HbA1c水平均低于对照组,提示达格列净具有良好的降糖作用,可显著改善UA合并T2DM患者PCI后的血糖水平。刘翩等[11]分析了达格列净治疗T2DM合并心力衰竭的临床疗效,也发现达格列净在血糖控制方面,效果优于基础降糖药物,认为达格列净的非胰岛素依赖机制可阻止胰岛功能减退,进一步发挥降糖作用。既往研究认为,长期高糖状态会诱导血管内皮的炎性反应与氧化应激反应,增加心脏毒性风险,达格列净可诱导胰高血糖素分泌、促使游离脂肪酸氧化,在减少心肌吸收葡萄糖的同时,改善心肌血流动力学,从而降低心脏负担[12]。本研究结果显示,治疗后达格列净组心功能水平更高,提示达格列净有利于UA合并T2DM患者PCI后心功能的改善。分析原因可能是:①达格列净可抑制P38 MAPK信号通路相关激酶的磷酸化,降低炎性因子表达,从而减轻心肌组织损伤与心室重构,使患者心功能得到改善[13]。②达格列净可诱导葡萄糖转化为酮类,从线粒体水平上改善心肌细胞的结构和功能,减少心肌耗氧,提高心功能[14]。此外,达格列净的双重利钠作用会在一定程度上降低血压与LDL-C水平,通过控制急性冠状动脉综合征的高危因素,达到使患者PCI获益的作用。国外一项名为EMPA-TROPISM的临床试验研究显示,SGLT2抑制剂药物可有效改善无糖尿病射血分数降低的心衰患者的左室功能和生活质量[15]。

本研究中达格列净组PCI后再入院率更低。可能机制包括:控制血糖、控制血压、控制体重和控制炎症,无论是单药治疗还是联合治疗,达格列净均能通过上述作用机制,减轻心脏负荷,实现心血管获益。此外,一项动物实验研究表明,达格列净可抑制主动脉交感神经张力与NO-cGMP-PKG信号通路的激活,逆转左心室重构,促进心功能的恢复[16]。但也有研究发现,达格列净能降低冠心病合并T2DM患者的心血管死亡风险,但对患者非致死性心肌梗死、脑卒中和再入院风险无明显影响[17]。考虑与该研究分析了包括UA在内的多种冠心病,而本研究对象仅为UA有关。本研究还发现,两组患者的MACE发生率及不良反应总发生率相当,提示达格列净在UA合并T2DM患者PCI后的应用中具有良好的安全性,不会增加MACE风险与不良反应风险,有利于临床推广应用。

综上所述,UA合并T2DM患者于PCI术后接受达格列净治疗,能更好地改善糖代谢水平与心功能,降低再入院率,且安全性较好。本研究仅对治疗期间MACE、不良反应等进行评估,随访时间较短,后续研究中需延长随访时间,同时进行多中心研究,以验证研究结论。