大细胞亚型卵巢高钙血症型小细胞癌1例并文献复习*

柯佑柠,易跃雄,陈雨柔,马 周,刘艳燕,樊冠兰,赵 航,张 蔚

(武汉大学中南医院妇科,武汉 430071)

1 病例简介

患者,女,33岁,G2P2,因“间断下腹痛”于2023年6月25日就诊于我院。2022年10月15日患者曾行“剖腹探查+右侧附件切除术”,术中见腹腔积血约200mL,右侧附件区一不规则、包膜不完整约140mm×100mm×90mm囊实性肿块,蒂部缠绕3周。术后病检:右侧卵巢恶性肿瘤,肿瘤侵犯脉管,输卵管表面可见肿瘤(Ⅱa期T2aMxNx)。10月25日上级医院病理会诊:右侧卵巢BRG1(SMARCA4)缺失的未分化肿瘤,符合SCCOHT(大细胞亚型)。2022年10月26日就诊于当地医院,血钙及肿瘤标志物未见明显异常,胸腹CT提示:双侧胸腔少量积液、肝内钙化灶及低密度灶。2022年10月29日行“全子宫+左侧附件+盆腔淋巴结清扫+盆腔粘连松解+大网膜+阑尾切除术+缩瘤术(膀胱表面及腹膜结节)”,术中腹膜处见一肿瘤结节约0.8cm、质脆,膀胱表面靠左侧及右侧分别可见一直径约2cm、1cm大小结节,子宫底部与肠管及部分网膜粘连。术后病检:膀胱表面(左侧)可见肿瘤侵犯;膀胱表面(右侧)提示脂肪瘤,左侧附件未及异常,腹壁肿物镜下表现脂肪组织,盆腔淋巴结及大网膜未见肿瘤侵犯,FIGO分期:SCCOHT Ⅱa期。2022年11月18日复查:CA125 37.10U/mL(正常0～35.00U/mL);影像学提示:盆腹腔多发占位性病灶、盆腔及腹股沟区淋巴结增生、腹膜增厚,考虑肿瘤性病变、转移可能。2022年11月22日至12月16日予以EC方案二程化疗后疗效评价:疾病进展(progressive disease,PD)。于2023年1月15日至4月2日调整为AC方案行四程化疗,整个化疗期间复查血生化提示Ⅱ度骨髓抑制、血钙正常范围,CA125、CEA、CA153未见明显异常。复查盆腔MRI:盆腔转移灶较之前减少、缩小,化疗后疗效评价:部分缓解(partial response,PR)。2023年6月1日复查:CA125 9.60U/mL、NSE 16.96ng/mL;盆腔MRI:盆腔多发转移灶较前增多、增大,而后再次调整为TX方案。遂就诊于我院,影像科会诊提示:盆腔囊实性肿块(85mm×66mm×76mm长T1/混杂T2信号)、左侧髂窝肿块(48mm×57mm×100mm长T1/稍长T2信号)伴邻近腹膜增厚,考虑复发伴腹膜转移(图1A)。病理科会诊意见同上级医院(图1B),入院诊断:复发性卵巢癌SCCOHT。后转入放化疗科予以行盆腔MRT(PTV-CTV=30Gy/10F)姑息治疗,7月14日复查盆腔CT提示放疗区域病灶较前缩小,并予以盐酸安罗替尼胶囊10mg口服+特瑞普利单抗240mg方案治疗,总体耐受较好。

图1 患者MRI及病理图片A:MRI T2水平序列;B:病理切片(HE×100)

2 讨 论

2.1 流行病学及临床表现 卵巢高钙血症型小细胞癌(small cell carcinoma of the ovary,Hypercalcemic Type,SCCOHT)罕见,其发病率在卵巢恶性肿瘤中小于0.01%,是一种恶性度高、预后差、生存率低的原发性卵巢恶性肿瘤。1979年由Robort首次提出发病年龄常见于40岁以下女性,平均年龄24岁,最小仅为7个月。目前国内外文献报道不足500例。该病缺乏临床特异性,最常见腹痛、腹胀、盆腔包块等,也表现为厌食、虚弱、恶心呕吐,约2/3的患者伴有高钙血症。

2.2 组织病理学 SCCOHT镜下以小细胞群为特征,呈圆形或卵圆形,胞质稀少,细胞核深染,核仁显著,核分裂象活跃。已报道的病例中有部分SCCOHT病理学表现为“横纹肌样”大细胞成分,这类则被称为“大细胞变异型卵巢高钙血症型小细胞癌”。

2.3 分子发病机制 多篇文献报道,SMARCA4基因在SCCOHT发病过程中起到重要的一环,并且是其唯一的复发突变基因[1-2]。最新分子分析表明,SCCOHT是一种伴随SMARCA4失活突变的单基因疾病,但在其肿瘤发生的过程中,肿瘤浸润淋巴细胞和细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)表达增加。本例患者先后完善了PD-L1免疫检测及两次基因检测,第一次检测PD-L1<1%;并根据结果调整方案,第二次基因检测仅提示SMARCA4p.K74fs*19疑似胚系致病变异,未检测到BRC1/BRC2变异;第三次基因检测结果提示该患者除了SMARCA4p.K74fs*19胚系突变,还合并SMARCA4-c.1245+2T>A体系突变,体系突变为外显子exon7位点剪接突变、胚系突变为外显子exon2位点移码突变,虽然两者突变位点及方式不同但最终结局相同。

2.4 治疗 目前尚无标准化的治疗方案。对于疾病早期,建议行根治性手术后用以铂类为基础(参考其他类型卵巢癌和肺小细胞癌)化疗,晚期患者通常推荐在新辅助化疗后再行根治性分期手术。2021年复旦大学一项小样本回顾性研究提及,早期患者术后应尽早接受辅助化疗[3]。笔者认为,对于常规化疗方案不敏感或特殊类型的SCCOHT,早期采用多药联合化疗方案(顺铂+长春新碱+环磷酰胺+平阳霉素+表柔比星+依托泊苷,VPCBAE)或许能一定程度延缓病情,延长生存期,但也应注意个体化差异及耐受性。Wallbillich等[4]曾报道3例Ⅰa期SCCOHT患者在接受单侧附件切除后,接受了6个疗程的VPCBAE化疗,无瘤存活时间分别为37、55、76个月。有研究提出,接受大剂量化疗联合自体干细胞移植(high-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue,HDC-aSCR)的SCCOHT患者或许预后更好[5]。Lang等[6]通过高通量小干扰RNA筛选和药物筛选发现SCCOHT细胞系对多种多受体酪氨酸激酶(protein receptor tyrosine kinase,PRTK)的依赖性,并且发现已被批准运用于临床的RTK抑制剂——帕纳替尼(Ponatinib)对SCCOHT细胞系抑制作用最强。

综上所述,对于在分期手术后复发对基础化疗方案不敏感的患者,接受HDC-aSCR治疗或许能有效改善术后复发情况延缓无瘤存活期,但多药联合化疗方案导致不良反应、对药物产生耐药性。根据目前分子遗传学的研究,本例患者可尝试RTK抑制剂,通过改变细胞代谢抑制肿瘤的增长,减轻患者的症状,延长生存期。关于辅助放疗对于患者生存期的影响暂无大样本研究报道。对于所有携带SMARCA4基因突变的患者及其亲属都应接受遗传咨询和基因检测,尽早预防或为早期诊断提供依据,从而提高患者生存率、减少病发率。