初诊多发性骨髓瘤患者并发高钙血症的影响因素分析

牛占恩，井大新，许崇艳

日照市中医医院肿瘤血液科，山东 日照276800

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓单克隆浆细胞恶性增殖及免疫球蛋白大量分泌、沉积所致的恶性浆细胞病[1]。文献显示，MM的发病率约占恶性肿瘤的1%，在血液系统恶性肿瘤中约占10%，仅次于淋巴瘤[2]。血钙水平为MM进行Durine-Salmon分期的重要标准，但MM患者病情复杂，血钙水平易受多种因素影响，目前常用校正后的血钙水平反映MM严重程度[3]。高钙血症是MM的主要并发症之一，研究显示MM并发高钙血症的发生率为20%～40%，严重影响患者预后[4-5]。本研究通过分析初诊MM患者并发高钙血症的影响因素，以期为评估患者病情、指导临床治疗提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年6月至2018年6月于日照市中医医院就诊的初诊MM患者。纳入标准：①符合《血液病诊断及疗效标准》[6]中MM的诊断标准；②经病理检查初次确诊为MM；③年龄为18～80岁。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并肝硬化、肾上腺功能减退、甲状旁腺功能亢进等其他可引起血钙异常的疾病；③临床资料不全。依据纳入和排除标准，本研究共纳入134例初诊MM患者。血钙水平的计算标准[5]：当患者血清白蛋白（albumin，ALB）水平＜40 g/L时，按校正公式，校正血钙值=血清总钙测定值+（40-血清ALB测定值）×0.025 mmol/L，当血清ALB水平≥40 g/L时无需校正。血钙水平≥2.75 mmol/L即为高钙血症。依据是否并发高钙血症将患者分为高钙血症组（n=46）和非高钙血症组（n=88）。

1.2 观察指标

收集患者的临床资料，比较高钙血症组和非高钙血症组患者的性别、年龄、骨髓瘤骨病（myeloma bone disease，MBD）分级[7]、免疫分型、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平、ALB 水平、球蛋白（globulin，GLO）水平、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。免疫分型分为免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）型、轻链型、未分泌型。Scr正常参考值为40～135 μmol/L，β2-MG正常参考值为1.28～1.95 mg/L，ALB正常参考值为35～55 g/L，GLO正常参考值为20～35 g/L，LDH正常参考值为109～245 IU/L。分析初诊MM患者并发高钙血症的影响因素。指标正常参考值依据《实用内科学》[8]附录中临床常用检验正常参考值表。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 初诊MM患者并发高钙血症影响因素的单因素分析

高钙血症组MBD分级≥3级、Scr水平＞177 μmol/L、GLO 水平＞35 g/L、β2-MG 水平＞3.5 mg/L、LDH水平＞245IU/L的患者比例均明显高于非高钙血症组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。高钙血症组和非高钙血症组患者的性别、年龄、免疫分型、ALB水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

2.2 初诊MM患者并发高钙血症影响因素的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，以MM患者是否并发高钙血症为因变量，进行Logistic逐步回归分析。结果显示，MBD分级≥3级、Scr水平＞177 μmol/L、GLO 水平＞35 g/L、β2-MG水平＞3.5 mg/L均是初诊MM患者并发高钙血症的独立危险因素（P＜0.01）。（表2）

表1 初诊MM患者并发高钙血症影响因素的单因素分析

表2 初诊MM患者并发高钙血症影响因素的多因素Logistic回归分析（ n=134）

3 讨论

MM好发于中老年人，临床症状主要表现为广泛性骨质破坏、高钙血症、肾功能不全等。高钙血症是MM的主要并发症之一，发生率为20%～40%[9]。高钙血症可引起失眠、神志不清甚至昏迷等神经精神症状；亦可使心肌兴奋性增加，Q-T间期缩短，引起心律失常；此外，其还可促进胃酸、胃泌素分泌，影响胃肠动力，导致厌食、便秘、消化性溃疡等疾病；不仅如此，其还可使尿液浓缩功能下降，钙盐沉积于肾脏，可能引起肾结石及急性肾功能衰竭，严重影响患者预后[10]。

相关研究显示，破骨细胞激活、成骨细胞抑制所致的破骨、成骨能力失衡是导致MM发病的重要机制[11]。骨髓瘤细胞大量浸润并分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）等破骨细胞激活因子（osteoclast activating factor，OAF），诱导核因子κB受体激活物配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）表达，结合细胞因子及核因子κB受体激活物（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK），诱导破骨细胞生成并抑制其凋亡，导致破骨能力增强[12]。同时通过抑制Wnt通路、促进IL-3和IL-7分泌等作用抑制成骨细胞形成，导致成骨能力减弱[13]。本研究中，高钙血症组MBD分级≥3级的患者比例明显高于非高钙血症组（P＜0.01），Logistic回归分析结果显示，MBD分级≥3级是初诊MM患者并发高钙血症的独立危险因素（P＜0.01）。表明MM患者的骨病严重程度与其发生高钙血症密切相关，临床中应根据患者病情使用抑制破骨细胞的药物以改善骨病和高钙血症。

肾功能损害亦是MM的常见并发症。本研究中，高钙血症组Scr水平＞177 μmol/L的患者比例明显高于非高钙血症组（P＜0.01），Logistic回归分析结果显示，Scr水平＞177 μmol/L是初诊MM患者并发高钙血症的独立危险因素（P＜0.01），表明MM患者肾功能损害与其发生高钙血症密切相关。李富浩等[14]研究显示，MM患者肾功能受累可引发继发性代谢异常，高钙血症与肾功能损害有关。人体血清中钙的存在形式为离子钙和结合钙，通常生化检查为结合钙[15]。钙离子可与GLO分子上的Fab位点结合，MM患者大量分泌GLO，将使蛋白结合钙增多[16]。本研究结果显示，高钙血症组GLO水平＞35 g/L的患者比例明显高于非高钙血症组（P＜0.01），Logistic回归分析结果显示，GLO水平＞35 g/L是初诊MM患者并发高钙血症的独立危险因素（P＜0.01），与上述研究结果一致。β2-MG主要由B细胞系、单核细胞系统表达，MM患者的β2-MG水平显著升高，可反映体内肿瘤负荷，并与患者肾功能损害、骨骼损害密切相关[17]。本研究中，高钙血症组β2-MG水平＞3.5 mg/L的患者比例明显高于非高钙血症组（P＜0.01），Logistic回归分析结果显示，β2-MG水平＞3.5 mg/L是初诊MM患者并发高钙血症的独立危险因素（P＜0.01），与Terpos等[18]的研究结果一致。

综上所述，初诊MM患者并发高钙血症与其MBD分级及Scr、GLO、β2-MG水平较高密切相关，应加强对上述影响因素的重视，为评估患者病情、指导临床治疗提供帮助。