自身免疫性肝炎中医证型与临床特点的多中心回顾性研究

郝君玉,陈虹秀,范文艳,刘光伟

(1. 河南中医药大学第一临床医学院,河南 郑州 450000;2. 河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种以肝细胞受损为主的免疫介导性肝病,可进展为肝硬化及终末期肝病。AIH呈全球性分布,临床症状不典型,患病率呈现出逐年提高的趋势,发病机制尚未完全明确,可控制而不能治愈[1-3]。本研究对212例AIH患者的病历资料进行回顾性分析,统计其中医证型分布情况,探讨不同中医证型患者的临床表现及生化指标特点,以期从中医宏观角度及西医微观角度对AIH进行分析,进而阐明中医证候因素对其发展过程的影响,对于指导其中西医结合诊疗用药起到一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①参照《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南(2021)》[4],符合AIH西医诊断标准;②参考第3版《消化科专病中医临床诊治》[5],中医辨证分型属于肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、湿热中阻证及瘀血阻络证;③临床表现及中医四诊资料完备;④肝酶[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)]、胆红素[总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、间接胆红素(IBil)]、胆汁酸(TBA)、[总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)]及免疫球蛋白指标完备;⑤重复病例数只算初次确诊病例。

1.2排除标准 ①可疑但尚不能完全确诊者;②合并原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)等重叠综合征者;③合并其他肝病者,如慢性乙/丙型肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤等;④并发心、脑、肾、肺等其他器官严重疾病者;⑤孕妇或哺乳期妇女。

1.3研究对象 回顾性入组2016年6月—2022年12月河南中医药大学第一附属医院、河南省中医院、河南中医药大学第三附属医院收治的确诊为AIH的患者212例,收集基本信息和病历资料。本研究方案于2022年9月19日经由河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批(2022HL-390)。

1.4研究方法 将收集的病历资料进行归纳,总结患者中医证型分布情况及常见临床表现,分析不同证型患者的临床表现及生化指标的特点。

2 结 果

2.1中医证型分布情况 在212例AIH患者中,肝郁脾虚证101例占47.64%,肝肾阴虚证50例占23.58%,湿热中阻证44例占20.75%,瘀血阻络证17例占8.02%;中医证型比例肝郁脾虚证>肝肾阴虚证>湿热中阻证>瘀血阻络证,肝郁脾虚证最常见。

2.2临床表现分布情况 AIH的临床表现包括瘙痒、乏力、肝区不适、腹胀、恶心、纳差、皮肤黏膜黄染、肝掌、蜘蛛痣等。其中瘙痒28例占13.21%,乏力171例占80.66%,肝区不适159例占75.00%,腹胀82例占38.68%,恶心37例占17.45%,纳差139例占65.57%,皮肤、黏膜黄染54例占25.47%,肝掌53例占25.00%,蜘蛛痣13例占6.13%。212例患者的临床常见症状比例排序由高到低依次为乏力>肝区不适>纳差>腹胀>恶心>瘙痒;临床常见体征比例排序由高到低依次为皮肤黏膜黄染>肝掌>蜘蛛痣。

2.3不同中医证型AIH患者一般资料比较 肝郁脾虚证患者中男14例,女87例;年龄(57.0±12.2)岁。肝肾阴虚证患者中男2例,女48例;年龄(62.4±9.4)岁。湿热中阻证患者中男8例,女36例;年龄(57.0±14.0)岁。瘀血阻络证患者中男1例,女16例;年龄(59.9±13.5)岁。不同中医证型患者间性别、年龄分布差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.4不同中医证型AIH患者症状比较 肝郁脾虚证患者出现肝区不适的比例明显高于肝肾阴虚证和湿热中阻证患者,肝肾阴虚证和湿热中阻证患者出现腹胀的比例明显高于肝郁脾虚证患者,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 自身免疫性肝炎患者不同中医证型间症状比较 例(%)

2.5不同中医证型AIH患者体征比较 湿热中阻证患者出现皮肤、黏膜黄染的比例明显高于肝郁脾虚证、肝肾阴虚证和瘀血阻络证患者,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 自身免疫性肝炎患者不同中医证型间体征比较 例(%)

2.6不同中医证型AIH患者肝酶比较 湿热中阻证和瘀血阻络证患者的ALT水平明显高于肝肾阴虚证患者(P均<0.05),各证型间AST、GGT、ALP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 自身免疫性肝炎患者不同中医证型间肝酶水平比较[M(P25,P75),IU/L]

2.7不同中医证型AIH患者胆红素、TBA水平比较 湿热中阻证患者的TBil、DBil水平明显高于肝肾阴虚证患者(P均<0.05);湿热中阻证患者的TBA水平明显高于肝郁脾虚证患者(P<0.05);各证型间IBil水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 自身免疫性肝炎患者不同中医证型间胆红素及胆汁酸水平比较[M(P25,P75),μmol/L]

2.8不同中医证型AIH患者蛋白水平比较 瘀血阻络证患者TP水平明显低于肝郁脾虚证患者(P<0.05),约64.71%的瘀血阻络证患者TP水平低于正常范围;各证型间ALB、GLB水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5 自身免疫性肝炎患者不同中医证型间蛋白水平比较

2.9不同中医证型AIH患者免疫球蛋白水平比较湿热中阻证患者的IgG水平明显高于肝肾阴虚证和肝郁脾虚证患者(P均<0.05);瘀血阻络证和肝郁脾虚证患者的IgG水平高于肝肾阴虚证(P均<0.05)。湿热中阻证患者的IgM水平高于肝肾阴虚证患者(P<0.05)。肝肾阴虚证患者的IgE水平高于肝郁脾虚证和瘀血阻络证患者(P均<0.05)。各证型组IgA水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。另外,所有证型患者IgM、IgE和IgA水平均在正常范围内。见表6。

表6 自身免疫性肝炎患者不同中医证型间免疫球蛋白水平比较[M(P25,P75)]

3 讨 论

本研究结果显示,AIH患者的中医证型以肝郁脾虚证最常见,临床表现以乏力、肝区不适和纳差更常见。《知医必辨·论肝气》云:“五脏之病,肝气居多,而妇人尤甚。”一方面,肝病日久,情志不遂,郁怒伤肝,肝失调达,疏泄失常,会横乘脾土;另一方面,饮食不节或劳倦太过,损伤脾气,健运失常,湿浊内生,湿壅木郁,致使肝失疏泄;如此往复,肝郁脾虚日益严重。气血运行需要气的推动作用,气为血之帅,久病气虚,气血运行失常,不能温养人体四肢肌肉,出现四肢无力、少气懒言的症状(乏力)。久病之人素体脾胃虚弱,失于运化水谷精微,导致食欲不振(纳差);水湿停滞于中焦,导致腹胀;水湿还会停滞于两胁,又或是痰湿留于肝胆,使肝气郁结,失于疏泄,故见胁痛(肝区不适)。

本次研究发现,肝郁脾虚证患者多伴肝区不适,肝肾阴虚证患者多伴腹胀。《知医必辨》曰:“肝气一动,即乘脾土……两胁痛胀……五脏之病,肝气居多,而妇人尤甚。”《素问·六微旨大论》云“土位之下,风气承之”,即厥阴风木之气承制太阴湿土之气,太阴湿土必得肝木条达之性才不会凝滞而正常发挥作用。肝郁气滞日久,厥阴肝木失于条达,太阴脾土凝滞,会累及胁下,造成肝区不适。肝肾阴虚证多伴腹胀原因复杂,现代人生活节奏快,工作压力大,又经常饮食无度,更易耗伤肝肾阴精阴血,阴虚日久化热,虚火聚于下焦,煎熬津液,肠道濡润失常,粪便干结难解,积于腹中,形成腹胀;另外,肝肾同源,精血不足,阳气过亢,会使脏腑气化失司,气血运行失调,又会加重腹胀。湿热中阻证多伴腹胀及皮肤、黏膜黄染,因湿邪内生,久而热化,湿热蕴于中焦,脾胃运化失常,水谷精华无法正常代谢,留滞于中焦,从而表现为腹胀;湿热熏蒸于肝胆,不能泄越,以致肝失疏泄,胆汁不循常道,随处泛溢,浸淫肌肤,上注于目,使身目俱黄,即皮肤、黏膜黄染。

血清转氨酶水平升高被认为反映了持续的坏死性炎症[8],本研究中湿热中阻证和瘀血阻络证患者的ALT水平升高明显,说明AIH患者辨证属于湿热中阻证或瘀血阻络证时,其肝细胞炎症性反应可能较严重。 湿热中阻证和瘀血阻络证患者多种病因相合、内外夹杂,相互影响,致使湿浊瘀血等病理性产物内生,沉积肝脏,而这些病理产物可以看做是现代医学中的促炎细胞因子[7],能激活细胞焦亡途径,引起免疫应答,放大炎症反应,从而引起ALT水平异常升高。血清胆红素水平与AIH患者的疾病严重程度密切相关[8],还是关键性预后因素之一,提示了胆红素水平可以用于评估肝功能障碍的严重程度。当肝脏发生各种病变时,由于肝功能受损或侧支循环形成,导致肝细胞无法正常摄取肠道回吸收的TBA,使其直接进入血液循环,从而使外周血液中TBA的浓度升高[9-10]。有研究发现,肝细胞损伤程度与TBA水平成正比,且对各种肝病都有很高的特异性和敏感性,因此可以以其水平来评估肝功能损伤的程度[11-13]。对于湿热中阻证的患者来说,湿热结聚于中焦,肝之疏泄不利,胆汁排泄失常,浸淫肌肤而发黄,在实验室客观指标上即表现为胆红素以及TBA的升高。本研究结果提示湿热中阻证患者胆红素和总TBA升高明显,反映出肝脏处于炎症反应期,肝细胞炎症性反应较严重,与转氨酶水平提示结果相互印证。血清TP是反映肝脏合成功能的一项重要指标,本研究中瘀血阻络证患者TP水平低于肝郁脾虚证患者,相较于正常水平偏低,可能与瘀血阻络证者脏腑经络气血失衡,血液停滞聚集,即病理性产物胶结严重,阻碍足厥阴肝经脉循行,影响其正常的生理功能有关。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度[14],所以在现代医学看来,湿热中阻证和瘀血阻络证患者肝脏炎症活动程度较严重,再次免疫应答明显导致IgG过表达。《素问》云:“正气存内,邪不可干,邪之所凑,其气必虚。”中医体系中的正气相当于现代医学中各种免疫细胞和免疫分子组成的免疫系统,与免疫系统中的防御、监视、自稳三大功能相近[15]。中医学认为免疫疾病的发生与先天禀赋不足、营卫气血失调、腑脏功能紊乱、湿浊瘀血内生等密切相关,提示了湿热中阻证和瘀血阻络证患者正虚更为严重,抗邪力弱。

综上所述,AIH患者中肝郁脾虚证多伴肝区不适,IgG水平稍高;肝肾阴虚证者多伴腹胀;湿热中阻证者多伴腹胀及皮肤、黏膜黄染,ALT、TBil、DBil、TBA及IgG水平明显升高;瘀血阻络证者ALT、IgG水平升高明显,TP水平降低明显,临床诊疗可作参考。尤其是辨证属于湿热中阻证和瘀血阻络证者,要格外注意炎症进展情况,及早用药控制。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。